【紫牛新闻】疫苗英雄:她们代替猩猩以身试验,才有了第一支国产乙肝疫苗

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最近，在微信公众号上出现了很多介绍1989年美国默克公司向中国转让乙肝疫苗技术的文章。但其中的有不少为了吸引阅读数量，并未客观介绍当时的历史情况。

很多人不知道的是，早在1975年，中国人就自己研发出了乙肝疫苗，并被世界著名病毒专家在国际会议上赞为“是开展这项工作较早的国家之一”。

在北京大学肝病研究所小楼四楼会议室的墙上，挂着四幅该所专家的肖像照。这其中有三位，当年直接参加了并主导了我国第一支乙肝疫苗的研制。这个课题曾先后获得北京市、卫生部及国家级共三次科技进步一等奖。

其中一张相片上的冯百芳，曾经用自己身体代替动物试验测试乙肝疫苗安全性，近日她向扬子晚报紫牛新闻记者介绍了当年疫苗研制的往事。

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当年，十分之一国人携带乙肝病毒

扬子晚报紫牛新闻记者走进原北京医学院肝病研究所（现为北京大学肝病研究所）副所长冯百芳的家中，眼前家具、陈设简单而整齐，和其他知识分子的家庭并没有太多区别；而冯百芳本人，一副和善的面容，与这个年龄的医务工作者也没有什么不同。很难想象四十多年前，正是她与同事，在国内首先向征服乙肝发起了“战斗”。

冯百芳教授

现在的年轻人，也许很难想象上世纪70年代初期乙型肝炎在中国的传染情况。当时这种病毒被人类发现确认仅几年时间，根据在人群中抽样检测，经估算，中国乙肝表面抗原阳性人数占到全国总人口的10%左右，有1.2亿人之多! 情况非常严峻。

冯百芳告诉扬子晚报紫牛新闻记者，他们曾对国家运动员集训队的进行过调查，发现不少运动员存在乙肝表面抗原阳性的情况，其中包括在国际比赛中多次获得金牌的优秀运动员李某和陈某等优秀选手。更令人觉得遗憾的是，一些运动员因为发展为乙型肝炎，因体力不足而影响成绩，甚至有些运动员因此提前退役。

研制乙肝疫苗，成为长远防治乙肝的关键环节，也成为当时北京医学院附属人民医院（现北京大学人民医院）检验科面临的紧要任务。

北京大学人民医院

根据当时的条件和技术状况，医院检验科主任陶其敏决定采用血源性乙肝疫苗的方案。

陶其敏是苏州人，出生于1931年10月，家就在苏州狮子林旁边。她的祖父开办了苏州最大的一家丝绸厂，给这个家族打下了殷实的家底。陶其敏进入了当时苏州著名的“淑女学堂”——振华女中学习，也就是现在的苏州十中。在苏州十中的校史馆里，还有着陶其敏的介绍。

1951年，陶其敏考入山东医学院，其前身是新四军创建的白求恩医学院。1956年毕业后，被分配到北京医科大学人民医院内科工作。

她从1953年在大学就读期间，就开始了肝病血清酶学改变的研究，后来因为历史原因中断了6年，1972年重新做肝炎的实验室研究。1978年，北京大学肝病研究所的前身肝病研究室成立，陶其敏任主任。1984年在此基础上成立肝病研究所，陶其敏成为首任所长。

陶其敏教授

6平方米小屋内制出首批乙肝疫苗

如果让时光倒流40多年，你会在北京大学人民医院的白塔寺老院区的一处半地下室里看到这样的景象——

没有无菌室，就参照制造生物制品需要的环节隔出一间仅有6平方米的小屋。没有密闭式装置，暂时不具备培养乙肝病毒的条件，就直接用乙肝抗原带毒者的血清进行分子筛过柱纯化了乙肝表面抗原，即所谓的病毒。

这就是冯百芳与陶其敏当年研制乙肝疫苗，每天面对的工作环境。

陶其敏指导实验

虽然时隔40多年，冯百芳如今仍能清晰地回忆起当年的艰苦条件：“从白塔寺老院区急诊室一直往里走，那个小房间就在一个半地下室里面。”

紫牛新闻记者了解到，当时北京医学院附属人民医院的这一研究，与国外最早乙肝疫苗的研究基本上同时进行，而国外的研究也采用了血源性疫苗的方案。

虽然了解国外研究的大体内容，但具体技术和工艺还要靠自己摸索。陶其敏、冯百芳和研究组的同事们经常顶着烈日四处奔波，去有关单位登门求教和查阅文献，还学习了《分子生物学》、《遗传工程学》等新的知识。

过多次摸索与尝试，包括抗原的浓度、灭活（杀死抗原的方法）及如何建立检测安全的方法等，研究小组终于在1975年7月1日研制出了我国第一代血源性乙型肝炎疫苗，命名为“7571疫苗”。

米勒教授（右）与陶其敏（中）和冯百芳

30年的光阴

第三个研制成功并应用的国家

研制出疫苗后，要投入应用，必须进行安全性和有效性的动物试验，但当时的条件并不允许。   

冯百芳告诉扬子晚报紫牛新闻记者，大猩猩是除人类外一种唯一可以感染乙肝的动物，但我国当时还没有大猩猩，如果进口则需动用很多外汇，当时并不具备这样的条件。

在这样的情况下，研制出的乙肝疫苗由于没有做动物实验，不能确定其安全性，只好让它们在冰箱里冷藏了近两个月的时间。

8月29日下午，陶其敏下定决心，让护士往自己体内注射了一支乙肝疫苗。

第一批往自己体内注射乙肝疫苗的，还有冯百芳。

在肝病研究所保存的一张黑白照片上，陶其敏正在注射乙肝疫苗。当疫苗液体注入她身体的那一刻，她面带微笑，似乎正和身后的冯百芳交谈着什么，倒是一旁的护士脸上表情严肃，好像很紧张的样子。

陶其敏（左一） 冯百芳（左二）

自身注射我国最早的乙肝疫苗

但据知情者回忆，那天打完疫苗，晚上下班回到家，陶其敏对两个孩子说：“妈妈今天打了我们研究所的肝炎疫苗试验针，可能会得肝炎，为了不传染给你们，你们暂时离妈妈远一些，注意观察妈妈的情况……”

而在当时，冯百芳也已经是三个孩子的母亲。她的爱人翁庆章向记者坦言，当妻子找他商量的时候自己很矛盾，没有明确表示赞成，也没有“拖后腿”。

血源性疫苗简单而通俗地说，就是从病毒携带者的血液中提取出抗原，进行提纯、灭活等工序，然后输入正常人的体内，激发身体产生抗体，从而起到免疫的作用。这意味着，如果在研制过程中某个环节出现问题，没有将病毒彻底“杀死”，注射疫苗的人就很有可能被感染。

因此，在没有用动物进行安全性实验的情况下，就用自己身体进行测试的研究者，承担了巨大的风险。    

注射者通过此后三个月的定期检查，始终没有发现异常，并且测试者体内也产生了乙肝抗体，显示了乙肝疫苗符合设计制备要求。随后进一步的扩大试验，显示大部分健康人群注射了疫苗会产生保护性抗体，没出现不良反应，验证了疫苗的安全性和有效性。

1980年12月，在法国召开的第一届乙肝国际会议上，陶其敏被特邀出席并作了主题发言。

世界著名病毒专家、美国的美尔尼克教授在大会发言说：“中国是开展这项工作较早的国家之一，是世界上第三个研制成功乙型肝炎疫苗并用于人群的国家。虽然他们工作条件比较差，但他们的工作成果值得赞赏！”

保证奥运会、亚运会正常参赛

在我国第一支乙肝疫苗研制成功后，陶其敏、冯百芳等研究人员又对疫苗的制备工艺进行了五次较大改进，还在国内首次用上了密度梯度超速离心机。

他们通过国际合作，了解乙肝相关领域的最新技术，结合国内的具体情况，摸索研究，使得乙肝疫苗的生产成本降低到原来的1/2000。

另外，研究人员还多次通过开办学习班，将最新成果在全国进行推广。例如，1981年他们就超速离心纯化技术改进方法的学习班，全国有11个省市派人参加。

当时，美国、日本先后研制出乙肝血源疫苗后，率先生产已经制成商品但价格十分昂贵，最初每1人份约150至200美元，如果使用进口疫苗需动用大量外汇，非国内所能承受。

冯百芳的爱人翁庆章当时正在国家体委科学研究所，从事运动医学方面的工作。由他牵线联系，经体委训练局同意，从1983年开始，对国家集训队340名运动员、教练员及65名医院人员、炊事员和其他工作人员进行了乙肝疫苗注射并追踪观察。

翁庆章告诉扬子晚报紫牛新闻记者，发现接种疫苗确实对阻断国家集训队的乙肝传播有显著作用，从总体上看，几年中乙肝病毒阳性队员人数在逐年下降。从科研角度讲，需要有对照组。但在国家队中也不好，只注射一半队员，对另一半不管。此事他们后来找到一个天然的对照组，那就是北京市运动队，该队也常年在北京，人数、年龄，运动量方面两者差不多，而这几年来由于没有注射乙肝疫苗，仍维持在原感染率的水平上。而国家队运动员则在较好健康状况下顺利参加了奥运会、亚运会以国内各大赛事的正常参赛。后来翁庆章应邀到北京队介绍了乙肝疫苗，北京队也用上了北医肝病所小批量生产的商品疫苗，这是后话了。

冯百芳于1987年参加第三届中国体育科学学会（在石家庄举行），在会上报告了国家队应用乙肝疫苗的效果，将此信息通过与会者传达至全国体育界。1988年此内容发表在《中国运动医学杂志》上，指明注射我国自己研发的乙肝疫苗后，国家队中未再发现新的乙肝表面抗原阳性携带者或乙肝患者。

此后，北京市的九个区县、江苏启东、广西南宁、湖南湘潭、四川成都等地进行了疫苗注射，经观察，抗体阳转率达到92.3%。

此外，国产血源性乙肝疫苗对阻断乙肝的母婴传播也显示出了很好的效果。预防接种结果表明，当时国产的血源性乙肝疫苗给传染性强母情的 新生儿三针接种后新生儿的保护率可达80%以上。而乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗同用，保护率达到了90%以上。

德裔专家起到重要作用

在中国第一支乙肝疫苗的研制过程中，还有一位德裔专家起到了非常重要的作用。这位德裔专家叫汉斯·米勒，他的一生可以说是一段传奇。

米勒出生于德国杜塞尔多夫， 1939年获巴塞尔大学医学博士学位。同年他离开瑞士，经廖承志、爱泼斯坦介绍前往延安，参加了八路军。新中国成立后，他不但定居中国，还加入了中国国籍和中国共产党。

米勒的夫人中村京子出生于1930年，1945年被送到辽宁锦州“满铁”护士学校学习，日本战败后也成为一名“洋八路”，两人在我国延安相遇相知。

1972年，时任的北京医学院副院长的米勒陪中村京子回日本省亲，与日本医务界的知名专家进行了交流，结识了著名的肝病专家西冈久寿弥教授。

米勒在延安时就提出，要重视肝炎，要早期诊断肝炎。这次日本之行，米勒向日本专家了解了日本肝炎诊断的最新研究进展，并且带回了一些乙肝病毒检测试剂盒。

陶其敏和王宝恩教授等访问日本

冯百芳说，正是有了米勒牵线搭桥，人民医院检验科生化研究室接受了研制诊断试剂的任务，并在医院进行了初步的流行病学调查。从此，北医人民医院成为我国最早从事乙肝研究和防治的基地。

在诊断试剂以及之后乙肝疫苗的研制中，米勒一直着关心研究进展，成为肝病研究所的名誉所长。冯百芳回忆，除了在单位，她和陶其敏有时还会去米勒家中汇报最新情况。此外，他还多次促成了研究小组与国外研究者的技术交流。

乙肝疫苗研制出来以后，米勒也曾提出在自己身上做活体实验，但被科研小组拒绝。1984年批准成立“肝病研究所”，米勒成为名誉所长。

默克公司让更多人接种乙肝疫苗

目前在中国，除了自主研制的血源性乙肝疫苗，美国默克公司（在美国以外称默沙东公司）转让给中国的基因工程乙肝疫苗也发挥了非常重要的作用。

在默沙东（中国）有限公司的官网上，有乙肝疫苗转让项目的介绍。

为使中国人民免受乙肝病毒的感染，默沙东在1989年将当时世界最先进的基因工程重组乙肝疫苗转让中国，并指导和培训中国科学家和工程师在北京、深圳组建世界领先的乙肝疫苗生产车间。时至今日，这些技术和设备仍在高效运作并造福于中国人民。

自1994年至今，已有超过2亿的中国儿童得到了有效保护。据中国疾控中心2006年的数据显示，中国5岁以下幼儿的乙肝表面抗原流行率已降至1%以下，大大低于1987年的10.1%。重组乙肝疫苗的出现极大改善了中国的公众健康。

当时的默克公司总裁罗伊·瓦杰洛斯说，这一转让不是免费的，只是没有赢利，默克公司以700万美元的价格将乙肝疫苗的生产技术转让给中国。

1989年的时候，中国外汇储备仅有55.5亿美元，拿出700万美元并不容易，不过与这项技术的价值比起来，700万美元其实很低。另外，默克为中国培训工程师并将默克的人员派往中国的费用就超过了这个数目。

瓦杰洛斯说，他从默克公司的中国研发人员和其它渠道那里了解到了中国乙肝疫情的严峻情况和迫切需要后，主动说服默克公司的董事们做这笔赔钱生意。

在世界范围内，以默克为代表的基因工程重组乙肝疫苗由于成本较低，工艺成熟，取得了支配地位。

中国当时虽然研制出了乙肝疫苗，但距离大规模生产还有一定的距离，默克公司这一转让可以说非常及时。

对于1989年默克公司将基因工程乙肝疫苗技术转让给中国，魏来给予肯定评价。他表示，默克公司的生产线比较成熟，使得更多人得以及时接种乙肝疫苗。

国产乙肝疫苗意义

仅次于神舟飞船和杂交水稻

记者了解到，中国根据默克公司的转让技术生产出第一批重组乙肝疫苗是在1993年。因此，从历史角度看，两种疫苗在不同的历史阶段承担起不同的使命，无论如何也没有理由忽略甚至抹煞我国自行研制的乙肝疫苗在实际应用中的贡献与地位。

给儿童注射疫苗

血源乙肝疫苗研究成功并进行了小批量生产之后不久，北医人民医院肝病研究所把血源乙肝疫苗的工艺流程无偿转让给了长春生物制品研究所、北京生物制品研究所等单位。当时的想法很单纯，这种转让是公对公，从国家事业考虑，长春生物制品所等单位可以更大规模的生产，对人民的需求是有利的。谈不上为本单位谋求好处的问题。

北京大学肝病研究所所长魏来告诉扬子晚报紫牛新闻记者，陶其敏、冯百芳带领团队研制出我国最早的乙肝诊断试剂。当时诊断试剂最早被应用于血站的献血筛查，阻断了通过血液途径的传播，也为之后的血源性乙肝疫苗研制打下了基础。

而乙肝疫苗的使用，进一步阻断了母婴传播，是把中国完全带入了乙肝可预防的时代。

扬子晚报紫牛新闻记者了解到，从1975年研制成功我国第一支乙肝疫苗起，血源性乙肝疫苗在我国使用了25年，为我国减少了至少四千万乙肝病毒携带者。2008年，《南方周末》评选改革开放30周年中国科技十大进步，乙肝疫苗仅次于神舟飞船和杂交水稻名列第三，这也许是对这一成果最适宜的贴切评价。

紫牛新闻记者｜万承源 宋世锋

紫牛新闻实习生｜孔德淇

编辑｜张冰晶

主编｜陈迪晨

图片来源 医院提供 万承源 拍摄

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