防治乳腺癌，安吉丽娜·朱莉你学不起啊！

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文丨袁越

好莱坞明星安吉丽娜·朱莉的壮举想必大家都知道了，她有乳腺癌家族史，又通过基因检测查出自己不幸携带了一种强致癌基因，于是她毅然决定做了乳房切除术，之后又切了卵巢，因为这个基因突变还会增加卵巢癌的风险。

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以朱莉的影响力，立刻就有很多妇女学她的样子去做乳腺癌基因检测，结果却让她们大失所望。虽然有些人确实通过检测发现了乳腺癌基因的异常突变，但医生们却不知道下一步应该怎么做。原来，朱莉携带的那个乳腺癌基因叫作BRCA1，其本身是个很有用的基因，负责编码一种DNA修复酶。如果这个基因出了差错，导致DNA修复机制出了问题，乳腺和卵巢细胞就会开始积累基因突变，结果可想而知。

问题在于，BRCA1是个很大的基因，有可能出错的基因位点有好多个，到底哪个才是坏突变呢？这就需要大数据了。要知道，这个致癌基因当初之所以被发现，就是拜大数据所赐。研究人员分析了成千上万个乳腺癌患者的基因，发现有很多突变都位于BRCA1基因内，这才终于把BRCA1揪了出来。

根据权威的“美国医学遗传学和遗传组学学会”（ACMG）统计，目前已经确认的BRCA1致癌突变一共有60个左右，如果你去做基因检测，发现自己的基因突变是这60个之一，基本上就可以断定你属于乳腺癌高危人群，可以效仿朱莉了。事实上，朱莉携带的那个基因突变不但就在这个范畴之内，而且属于其中最厉害的突变之一，她这才决定立刻动刀，防患于未然。

但是，临床上已经发现的BRCA1基因突变有数千个之多，其中大约2500个属于“疑似有害突变”，也就是说科学家们没有过硬的证据，无法确定它们到底是好是坏，危险程度有多大。这种情况会让病人和医生们左右为难，切除吧怕白切了，不切吧万一今后得了癌症怪谁呢？

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事实上，就在朱莉动手术的第二年，就有4位病人切除乳房后却发现她们携带的BRCA1突变是良性的。

解决这个问题有两个办法，其一是增加数据量，争取每一个突变都收集到足够多的病例。但BRCA1的基因突变理论上至少有4000多种可能性，其中肯定有很多基因突变属于罕见突变，其病例数量很难大到足以用来分析其好坏的程度。

另一个办法就是把这些基因突变拿到实验室里依次研究一遍，看看它们改变的到底是哪个氨基酸，是否会对DNA修复酶的正常功能有负面影响。但是，因为缺乏好用的基因编辑工具，这个办法费时费力，几乎不可能完成。好在几年前一种全新的基因编辑工具CRISPR–Cas9问世了，研究人员如获至宝，纷纷将其运用到基因研究领域当中，其中就包括乳腺癌的基因检测。

图丨摄图网

格里格·芬德利（Greg Findlay）是美国华盛顿大学医学院的博士生，他在导师杰·申杜雷（Jay Shendure）教授的领导下开发出了一套全新的测试方法，可以在很短的时间里只花少量的钱就把所有可能发生的BRCA1基因突变全都研究一遍。

简单来说，芬德利找到了一株人类细胞系，对BRCA1基因有很强的依赖性。如果该基因的功能稍微有点弱，细胞立刻就长不好了，甚至会很快死亡。他用CRISPR–Cas9工具编辑了该细胞系的BRCA1基因，使得所有可能发生突变的4000个位点全都发生至少一次突变。然后他把这群细胞在适当条件下培养11天，再对BRCA1基因进行定量测序，找出每一种突变的出现频率。凡是出现次数符合预期的基因突变都应该是不会致癌的，出现次数比预期少的突变则很可能是致癌的。