7年抗癌路：百万新药能成为最后的希望吗？
*本文为「三联生活周刊」原创内容
七年间，每次绝望的时候，新的靶向药物和细胞疗法又给了老张希望。他不相信自己的病能治愈，也明白很多新药都只对一部分人有效，而且很可能不会一直有效。但他不甘心就此放弃，八年抗战就要到头了，万一时来运转了呢？
文｜曹玲
第七次复发
7年前——2014年3月26日，他得知自己得了癌症。当时因便血去市医院做肠镜，他在屏幕上看到自己的肠道里密密麻麻长满了瘤子，大的直径有0.7厘米，小的0.3〜0.5厘米。“真是太可怕了，把我给吓坏了。”
诊断结果是套细胞淋巴瘤。淋巴瘤起源于造血系统，分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。在亚洲，非霍奇金淋巴瘤的发病率远远高于霍奇金淋巴瘤，比例约为9∶1。相比较而言，非霍奇金淋巴瘤的恶性程度更高，预后更差。而套细胞淋巴瘤就是非霍奇金淋巴瘤的一种，属于B细胞淋巴瘤亚型，在我国非常少见，是淋巴瘤家族里侵袭性较强的成员，目前无法治愈，一经发现多是晚期。
老张不由得感慨命运无常。2012年刚退休的时候，他打算享享清福，结果没两年就病了。作为一名曾经的军人，他毫不犹豫地选择和命运抗争。第一次治疗，他做了6个疗程的化疗。第二个疗程结束后，肠道肿瘤就消失了，肠壁变得非常光滑。与此同时，他脖子和腋窝的瘤子也小了很多，这给老张带来了希望。“在我的概念里，得了癌症就会死，根本没有治愈一说。不过万一有奇迹发生呢？”
插图｜伊丽沙瓤
当时的他没有料到，在接下来的7年里，他的生活主旋律就是抗癌。“你能想象吗？我打了29次化疗！有的人打了几次化疗身体就垮了，我打了29次！”早年的军旅生涯铸造了他钢铁般的身躯和意志。
当他出现在北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科应志涛大夫的诊室里时，给人的第一印象是健壮、健谈、健康——如果这里不是肿瘤医院，如果挂号条上不是他的名字，人们压根不会想到他是一个被癌症折磨透顶的病人。
老张生活在山东省一个三线城市。退伍后，他从事物资中转工作。在计划经济年代，他的工作非常吃香。1995年，下岗潮袭来，他也成为其中的一员。为了维持生计，他不得不从事各种工作，“有什么做什么”。
最初被诊断为癌症的时候，他依然是乐观的，“有病治病”。
一年半后，癌症第一次复发。经过第二次6个疗程的化疗，肿瘤又消失了。
5个月后，老张再次复发。他开始心灰意冷。在家人的鼓励下，他第三次进行6个周期的化疗。
2017年下半年，癌症第四次复发。他在北京参加了一个靶向药物临床试验。服药两个月后，他的肿瘤再次消失了，让他得到一段时间的安宁。连续两个冬天，他都和老伴一起去海南过冬。25个月后，他的脖子上出现肿瘤，他被告知已经不适合继续进行试验。“那是2019年冬天，我在三亚，出组了。”出组之后就没有药了，他通过病友购买了印度生产的伊布替尼和来那度胺，维持了三四个月，肿瘤没有长大。到了4月，三亚越来越热，他回老家进行新一轮化疗。
今年3月，肿瘤再次复发。“这几乎让人绝望。”他被淋巴瘤折磨得死去活来，从肉体到精神到金钱。在疾病面前，人就像浩渺烟波上漂荡的小船，不知何时会被巨浪抛起，何时会被礁石撞碎，何时才能再次靠岸。
“谁能想到呢，退休后千金散尽只为治病，还拖累了子女。前前后后算下来，刨去医保报销，花了有上百万。”最初，他的退休工资是2000多元，后来涨到3000多元，老伴和他差不多。如果不得癌症，他们能在家乡过得不错。
好在一双儿女非常孝顺，给他带来很大安慰。“女儿心细，把我厚厚一摞病历整理得整整齐齐，接受过什么治疗、用过什么药物，她都做成了表格。每次看病，找谁看，怎么治，都是她在操心。儿子年纪小几岁，姐姐给他安排什么任务，他就保证完成。”
他被鼓励着再次进行化疗。治疗期间，医生告诉他现在有一种新的CAR-T细胞疗法可以治疗淋巴瘤，不过很多试验组针对的是复发难治性大B细胞淋巴瘤，不是他这种套细胞淋巴瘤。在经过多方打听之后，他找到了应志涛，他正负责一个针对套细胞淋巴瘤的CAR-T细胞疗法临床试验。
近年来，国内多家公司正在研制此疗法，并在多家医院开展了临床试验。老张找到应志涛的时候，第一款CAR-T细胞治疗药物刚于6月在中国上市，为复星凯特公司研制的阿基仑赛注射液，用于治疗复发难治型大B细胞淋巴瘤，价格120万元。最早的CAR-T细胞治疗药物于2017年在美国上市，售价47.5万美元，用于治疗青少年复发难治性B细胞急性淋巴性白血病。
T细胞出动
CAR-T细胞疗法是一种新的免疫疗法。和以往的化疗、靶向治疗不同，它并不使用外来的化学分子抵御癌症，而是希望调动患者自身的免疫系统来抗击癌症。
CAR-T细胞疗法中的T指的是T细胞，也叫T淋巴细胞。T细胞是白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能，在人体内扮演着“战士”的角色，是免疫系统的一支王牌部队。
动画《工作细胞》剧照
但是癌细胞非常狡猾，它是人体自身细胞的突变版本，而非外来细胞，故而T细胞有时并不把它当作敌人。为了对抗癌症，T细胞必须识别癌细胞。为此，科学家走上了T细胞改造之路。
T细胞表面有一些凸起，像伸出来的“爪子”。当它在体内巡逻时，一旦发现和细菌或病毒有关的蛋白质片段，就会用“爪子”抓住这些碎片，从而攻击外来者。这些“爪子”被称为受体。
科学家打算给T细胞装上一个新的“爪子”，它可以通过锁定癌细胞上的一种信号蛋白来识别癌症。新“爪子”来自免疫系统的另一部分，被称为抗体。但只有“爪子”还不够，“爪子”与目标蛋白结合后，需要一个分子通知T细胞进入杀伤模式。此外，还需要一个信号帮助T细胞保持战斗性，能够持续对癌细胞展开杀戮。于是，这三种指令都通过基因改造插入患者的T细胞中。
CAR-T细胞是经过武装后的“超级T细胞”（图源：http://www.cartcellscience.com/）
新的T细胞成为一个嵌合体，就像传说中牛头马面人身的怪物，被一些科学家称为“弗兰肯斯坦的分子”。改造后的T细胞名为CAR-T细胞，它从一个普通战士变成了超级战神，能够专门识别人体内的癌细胞，进而消灭它们。
这样一种针对不同的患者进行定制的专属药物是活的，听起来有点像科幻小说里的情节。
目前，CAR-T细胞疗法多用于特定类型的白血病和淋巴瘤。对于CAR-T的效果，久经沙场、早已波澜不惊的朱军用了“神奇”这个字眼。
北大肿瘤医院党委书记、大内科主任朱军（王旭华 摄）
“CAR-T对得起‘神奇’这个词。”应志涛补充道。复发难治是每一个淋巴瘤患者都不愿面对的困境，也是患者长期生存的分水岭。一旦进入复发难治状态，治疗手段的选择就会逐渐减少，生存希望也不容乐观。
“没有CAR-T的时候，我们既往的所有治疗，包括化疗、靶向药、小分子药物、免疫治疗药物等等，对复发难治B细胞淋巴瘤的有效率为20%左右，也就是说有效病人占20%左右；CR率（完全缓解率，指的是全部肿瘤病灶消失）不到10%，几乎所有的病人半年都会复发，即便是少数人半年没有复发，也很少有生存时间超过一年的。有了CAR-T之后，同样一组病人如果接受细胞治疗，有效率达80%，CR率提高到50%以上，而且这些病人的生存时间非常好，到了一年半两年的时候，还有百分之七八十的病人活着。”应志涛说。
淋巴瘤有一个特点，就是发病年龄较低。相比胃癌、肠癌等肿瘤，淋巴瘤的平均发病年龄为47.6岁，临床上能看到很多正值大好年华的患者。应志涛一个下午门诊看30多个病人，其中十几岁到四五十岁的中青年患者都能见到，有刚上大学的小伙子、没结婚的姑娘、孩子嗷嗷待哺的年轻母亲，以及单位的领导和骨干。他们的命运，似乎被癌症永远地改变了，一些幸运的人，命运又被CAR-T改变了。
《活在当下》剧照
“很多病人经过CAR-T细胞治疗后，回到了正常生活。”应志涛有几位印象深刻的患者，一位是40来岁坚持丁克的女性，肿瘤和腹水让她看起来宛如怀胎十月，如今已经恢复了苗条的身材；一位40多岁的大学老师，如今还在讲台上教书；一位20多岁的小伙，治疗两年后来咨询能否要孩子，应志涛给他介绍了医生，如今试管婴儿的流程已经接近尾声。
可靠的数据和治疗成功的故事引起人们对免疫疗法产生兴趣，带来了数十亿美元的投资。目前，中国有数百项涉及免疫疗法的临床试验，无论是单独进行还是与其他疗法相结合，病人和亲属们都在询问、等待、恳求参与这些试验。
在门诊，一位淋巴瘤治疗一年后复发的女孩委托自己的父亲前来问诊，询问能否参加临床试验。满头白发的老父亲从一个印有广告的黄色布袋里掏出厚厚一摞病历，放在应志涛的桌上，然后开始打电话。“闺女，你让我问什么来着？先问什么后问什么？”老父亲的手机一直没有挂断。他向应志涛询问：“我闺女让我来问问能不能参加什么卡什么试验。”
《星运里的错》剧照
女孩的网名叫“奥特曼打小怪兽”。她以前带的学生里有很多喜欢奥特曼的小男孩，他们经常哼哼《迪迦奥特曼》的主题曲：“新的希望已经出现，怎么能够停滞不前？鼓起勇气，坚定向前，奇迹一定会出现。”
她也很喜欢这首歌。
奇迹再现
这个过程在淋巴瘤内科的洁净病房里进行，这里通常住的是骨髓移植病人。病床边一个立柜式仪器发出低沉的隆隆声，老张的血液开始在仪器里循环，通过离心机被分成几部分，暗红色的血液和乳黄色的血浆出现在机器顶部挂着的两个袋子里。两个半小时后，富集了白细胞的红色血液和乳黄色的血浆被合在一起，大约300毫升。在贴上ID和条形码之后，它通过冷链被送往上海。
在上海的工厂里，T细胞被提取出来，通过改造变成CAR-T细胞，再进行扩增，这个过程大约要20天。
提取T细胞后3天，老张出院了。在等待T细胞变化的日子里，他喉咙里的肿瘤长得飞快，很快就堵塞了三分之二的食道，导致他吞咽困难，靠流食度日。
《抗癌的我》剧照
救命药终于送回了北京。一大袋红色的血液化为3支无色透明的针剂，每一剂6.1毫升。老张觉得想象中的神奇细胞看起来一点也不神奇。几名医护人员围着他，有人掐表，控制一剂药物9分钟输完；有人按规定时间把药物从他上臂的置留管注入体内；有人则负责观察他的反应。27分钟后，注射完成，免疫大军到达他的体内。
那天是8月13日，冲锋号终于响起。癌细胞被围攻，老张的身体也在交火中被打击了。
他的白细胞迅速降到0.9（正常值是4〜10，单位109/L），这是一个非常危险的指标。他的病床被套上了透明的隔离罩，以防发生感染。医生开始给他打升白针，连打6天之后，他又恢复了活力。
“CAR-T疗法比化疗舒服多了。这么多治疗中，化疗最难受。”老张说。但CAR-T疗法有自身的风险，在临床上副作用从轻微的流感样症状，到需要重症监护病房支持的严重症状都有可能出现。
朱军介绍，最常见的副作用是细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，细胞因子释放综合征可引起发热、低血压等症状，而神经毒性可引起谵妄和癫痫发作。在某些情况下，这两种情况都可能导致死亡。这两者都源于CAR-T细胞快速攻击癌细胞时在体内导致的炎症反应。“医生需要密切监测患者，快速诊断严重的副作用并采取治疗措施。”
以瑞基奥仑赛注射液为例，CAR-T细胞制备、回输流程（图源：药明巨诺）
回输CAR-T细胞五六天之后，老张喉咙里的肿瘤明显缩小了。接下来两天，肿瘤又长大了一点。这让他很担心：怕是没有效果？之后两三天，肿瘤又缩小了。直到回输后的第二十二三天，肿瘤完全消失了。
“感谢科学进步，我又看到了奇迹。”
目前，他不需要进一步治疗，但会定期接受监测。他经常乘坐高铁在老家和北京之间穿梭，单程两个多小时，一路上思绪万千。“我也不知道日后会怎样。这些年来，每次绝望的时候，各种靶向药物和细胞疗法又给了我希望。多活一天算一天，这7年都是赚来的。”
老张不相信自己的病能治愈。在这么多年的治疗中，他明白很多新的抗癌药物和治疗方法并非永远有效，而且都只对一部分人有效。但他也不甘心就此放弃，8年抗战就要到头了，万一时来运转了呢？
没有完美的武器
《我不是药神》剧照
朱军领导的CAR-T临床试验中有一个名为RELIANCE的研究，即是瑞基奥仑赛注射液在中国注册的临床试验。截至2020年6月17日，共69例患者入组，59例接受了治疗，58例可评估疗效，6个月最佳客观缓解率（ORR）76%，完全缓解率（CR）52%，中位环节持续时间8个月。三级及以上细胞因子释放综合征和神经毒性发生率为5.1%和3.4%，这是一个安全性较高的水平。
复星凯特的CAR-T产品定价约120万元人民币，药明巨诺的价格尚未公布，业内估计也差不多。此类药物在美国的定价为30万〜50万美元。
昂贵的价格让普通百姓望而却步。老张不知道新药上市以后，得多有钱的患者才会去接受CAR-T细胞治疗。因为临床上并没有办法预测CAR-T细胞治疗对哪些人有效，对哪些人无效。“万一你属于无效的那种，120万元不就打水漂了？120万元，在我们那里可以买两套房子。”
如果说“治愈”二字充满希望，那么触不可及的价格可能会掐灭希望，带来绝望。制药公司没有否认当下CAR-T细胞药物的高昂成本，它们也在为降低成本、推动CAR-T药物的普及而努力。这就好比计算机刚问世时，一台要耗资数百万美元，而今天，低于1000美元的家用电脑完全能超越当年的水准。
也有人认为，CAR-T细胞的特殊性使得药物价格不可能像PD-1那样迅速降低。与传统药物不同，CAR-T细胞是一种活的药物，生产方式复杂，而且在此过程中必须确保每个步骤和物料都不能有任何差池，否则都可能给患者带来安全性风险。“这种定制药物造成了巨大的成本，即便降价，也不会低于50万元。”一位业内人士分析。
朱军则希望日后能出现通用型CAR-T药物，这就不再需要针对某个人进行专门制备，只需针对某种类型的患者。目前，这个领域依然在研究中，尚未取得实质性进展。
癌症治疗领域没有完美的武器，任何一种治疗方式都有自己的缺点，CAR-T细胞疗法也不例外。
CAR-T细胞治疗的肿瘤有限。目前，CAR-T细胞疗法仅对患有某些B细胞淋巴瘤和白血病的患者有效，尚未成功用于治疗肺、乳腺、前列腺、结肠等其他实体瘤，而90%的患者都因这些实体瘤死亡。原因之一在于CAR-T细胞很难进入实体瘤内部，这就让敌人变得遥不可及。
而且，目前细胞制备的过程太久。许多癌症患者在等待途中病情进展很快，有些甚至等不到治疗就去世了。制药公司需要努力改进和更新CAR-T细胞制造工艺，并扩大生产，才能让更多患者快速接受治疗。
CAR-T细胞疗法对有的患者无效，或者肿瘤会很快复发。理论上来说，通过一次性治疗，CAR-T细胞将在患者体内增殖并保持活力，长期打击癌细胞。但实际上，CAR-T细胞在人体内可能无法持续足够长的时间，从而使癌细胞有机会卷土重来；肿瘤也可能进化，癌细胞表面不再显示“爪子”所结合的东西，CAR-T细胞又对它们视而不见了。
世界各地有多个实验室都在对这些问题进行研究，不难想象，日后会有更好的CAR-T细胞药物出现。CAR-T细胞疗法的成功，与大多数科学进步一样，是数百名科学家数十年来洞察力递增的结果，凝结了医生将细胞治疗从理论推向实践的决心，以及患者自愿以身试药的勇气。
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