15 万中国人的 10 年研究：「好胆固醇」不存在！

高脂血症是临床常见疾病，其发生和脑卒中、冠心病等多种心脑血管事件发生相关。

在传统认知中，血液中的胆固醇分为两类：

• 低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein - Cholesterol，LDL-C），被认为是「坏胆固醇」；

• 高密度蛋白胆固醇（High Density Lipoprotein - Cholesterol，HDL-C），通常被认为是「好胆固醇」。

2017 年 11 月 15 日，发表在美国医学会心脏病学杂志（JAMA Cardiology）的一篇来自中国的研究报告显示，通过阻断人体胆固醇代谢一种关键蛋白质的活性，来升高所谓的「好胆固醇」水平，却并不能有效降低心血管疾病的发病风险。

这一发现，很有可能颠覆我们对「好胆固醇」，乃至心血管疾病发病机理的认知。

传统认识「被颠覆」？

大量人群观察性流行病学研究发现， 人体中 HDL-C 水平越高与心血管疾病的发生风险呈负相关，故而被认为是一种「好」胆固醇。

那么人为地升高人体内的 HDL-C 水平，是否就能减少人类的心血管疾病的发病风险呢？这是一个很有价值的假说，因为可能会诞生下一个他汀这样的「超级药物」。

传统药物试验是这样进行：

但这样的研发过程，动辄就需要几十亿美元，需要长时间大样本的临床试验，存在未知不良反应风险。

这个研究可能提供了一种药物研发的新思路：用前瞻观测性的研究项目，指导药物临床试验是否可行？

血清里的一把「钥匙」

在传统的认识里，我们通过药物控制高脂血症病人血液里的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的水平，从而影响病人患心血管疾病的风险。

服药以后，高密度脂蛋白水平上升，低密度脂蛋白水平下降，我们就认为药物起到了预防心血管疾病的作用。

但这样做的问题在于，药物对两种脂蛋白都起到了影响，到底哪一种脂蛋白的水平才是影响心血管风险的关键？答案是：不知道。

直到来自英国牛津大学、北京大学及中国医学科学院的研究人员，找到了一个「钥匙」：胆固醇酯转运蛋白（Cholesterylester transfer protein，CETP）。

这把叫 CETP 的「钥匙」的最重要作用之一，就是开启血清里高密度脂蛋白的「门」。

没有这把「钥匙」，血清里的高密度脂蛋白与一般常人基本等量；但一部分人，身上天然带有这个「钥匙」，所以血清里的高密度脂蛋白天然的比一般常人更高。

而且，更重要的一点，就是这把「钥匙」只对高密度脂蛋白有影响，不论有没有这个「钥匙」，其低密度脂蛋白的水平都不受影响！

换句话说，在这个研究里，我们找到了一种方法，能把「低密度脂蛋白」的水平「控制住」，只观察高密度脂蛋白的变化与心血管风险的关系！

这是一个非常重要的发现，有了这个方法，我们现在可以妥妥地告诉大家：高密度脂蛋白的水平……可能是跟心血管风险无关的！

最有力的证据

这项研究，是由英国牛津大学、北京大学及中国医学科学院等多个机构共同开展的中国慢性病前瞻性研究项目（China Kadoorie Biobank，简称 CKB 项目）。

项目总计囊括 51 万名受试者，其中，有 15 万余名受试者，接受了 CETP 基因位点的检测，这里面，他们找到 1.7 万余人，是具有刚才我们提到的「钥匙」。

编者按：影响 CETP 蛋白活性的基因，存在多个已知的单碱基位点变异，而其中一个就是存在于东亚人群中特异性功能性位点变异（CETP-rs2303790），上述的 1.7 万余人，是具有这个 rs2303790 基因位点变异的。

从 51 万人中检测 15 万受试者的 CETP 基因

其中 1.7 万为罕见突变（HDL-C 增高，LDL-C 不变）

这类变异的特点是其 HDL-C 水平显著升高，但 LDL-C 水平基本不变。分析其 10 年随访结果，发现这种变异并没有降低心脑血管疾病（例如冠心病和脑卒中）的发病风险。

这项研究不但间接证明了 CETP 蛋白抑制类药物可能不能减少心血管疾病的发生；也解答了长久困扰科学家的一个问题，在不减少「坏胆固醇」水平的情况下，单纯增加「好胆固醇」水平，并不能对心血管疾病起到保护作用。

这也是到现在为止，否定「好胆固醇」水平和心血管疾病有病因学关联的最有力证据。

了不起的 CKB 项目

为什么直到现在，「好胆固醇」水平与心血管疾病关系的因果关系才得以由中英学者验证？

一方面是由于 CETP 蛋白在东亚人群存在较为常见的功能性变异，这为验证研究假设提供了极好的机会；但更关键的是，中英合作开展的中国慢性病前瞻性研究项目（China Kadoorie Biobank，简称 CKB 项目）已日益成熟，并越来越展示其科研及临床价值。

CKB 项目是从 2004 年开始，由中国医学科学院与英国牛津大学联合开展，针对中国成人中常见的慢性疾病而建立的大规模慢性病病因流行病学研究。项目中方负责人为李立明教授，英方负责人为陈铮鸣教授。

这一项目从中国 10 个有代表性的地区招募了 51 万余人，通过体格检查，问卷调查及血样检查采集了大量基础性数据，并对所有调查对象的健康进行长期随访跟踪。

参考城乡差异、疾病分布、经济水平等风险因素

最终入选 CKB 项目的十个地区

它们代表中国

CKB 研究目前已经进行了 10 年，还将继续持续 20 年。

这是目前世界上规模最大的多因素、多病种、多学科合作的大规模慢性病病因流行病学研究。这一项目已得出众多重要研究成果，并在世界顶级学术期刊发表， 可用于指导中国乃至全球的慢性病的预防和治疗。

附部分研究成果（仅统计近 1～2 年顶级医学期刊）：

• Lv, Jun, et al. "Consumption of spicy foods and total and cause specific mortality: population based cohort study." Bmj 351 (2015): h3942.

• Chen, Zhengming, et al. "Contrasting male and female trends in tobacco-attributed mortality in China: evidence from successive nationwide prospective cohort studies." The Lancet 386.10002 (2015): 1447-1456.

• Du, Huaidong, et al. "Fresh fruit consumption and major cardiovascular disease in China." New England Journal of Medicine 374.14 (2016): 1332-1343.

• Bragg, Fiona, et al. "Association between diabetes and cause-specific mortality in rural and urban areas of China." Jama 317.3 (2017): 280-289.

中国名片

尽管这次对于胆固醇酯转运蛋白药物潜能的验证推翻了我们之前的假设，证明单纯提高 HDL-C 水平，并不能降低心血管疾病发生风险，并没有找到能够降低心血管事件的「神药」。

但这一研究也同时改变了我们对人体「好胆固醇」作用的认识，为今后有效地通过干预胆固醇代谢，来降低心血管疾病的风险提供了基础。

而以 CKB 项目为首的中国新一代本土大规模流行病学研究，也越来越多成为新的「中国名片」，慢慢改变中国的重大慢性病的研究、预防及治疗现状。（责任编辑：猫羯座；图片制作：shamouer）

本文科学顾问陈铮鸣教授，现任牛津大学临床试验与流行病学研究中心中国项目组主任、中国牛津国际医学研究中心联合主任。自 2003 年起，陈铮鸣教授担任 CKB 项目的英方负责人，领导牛津大学项目办负责研究设计、实施方案和 IT 系统开发，以及项目数据的管理、处理及详细分析工作。

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参考文献：

1. Millwood, I. Y, et al. "Association of CETP gene variants with risk for vascular and nonvascular diseases among Chinese adults." (2017).