世界首例猪肾移植人体成功？这个刷屏的消息夸张了
本文作者：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科博士后 傅士博
前几天，一则关于器官移植的新闻冲上了热搜。
「美国一家医院成功完成了猪肾脏移植人体手术，属世界首例，未立即出现排异反应。」
据纽约时报报道，这项试验在 9 月启动。纽约大学朗格尼医学中心的研究人员将一只经过基因编辑的猪的肾脏，连接到了一名已经脑死亡的人类受体的大腿血管上，并将猪肾在体外保存。
主持试验的朗格尼移植研究所所长 Robert Montgomery 表示，移植术后，猪肾没有出现排异反应，「几乎立即」开始正常工作，产生尿液和肌酐。
「效果甚至比我们预期的还要好。」
在媒体信息流里，人们多用「世界首例」来描述这次里程碑式的试验。这项试验究竟意味着什么？异种移植的时代，真的要到来了吗？
新的探索，但意义有限
遗憾的是，这项「世界首例」只是一次意义有限的探索，远没有达到临床应用的程度。
首先，这次试验的受体是一位脑死亡的女性，在家属同意后，研究团队并没有像正常器官移植那样将肾脏移植到髂内动静脉上，而是选择和受体大腿的血管相连。
在接下来的 54 个小时里，肾脏被放在受体体外保存。虽然方便了研究人员从外部观察肾脏的外观和功能状态，但这样的实验设计也意味着，异种肾移植手术并非为了拯救患者，只是一次在人体上进行的技术验证。
图源：纽约大学朗格尼医学中心
这次试验意图验证的技术，是基因编辑能否减少异种移植带来的排异反应。
现代医学已经认识到，异种器官移植会引起非常严重、凶险的超急性排斥反应，器官往往在移植后几个小时内就会坏死，病人也会很快死亡。而猪体内的 α-gal 正是一种会被人体抗体识别，并引发引发免疫排斥反应的蛋白。
在这次试验中，研究团队使用了来自 Revivicor 公司的转基因猪，经过基因编辑技术，不再表达 α-gal 蛋白，意图减少移植后的人体排斥反应。
主持这项试验的是纽约大学朗格移植研究所所长 Robert Montgomery 这样描述团队观察到的成果：
「猪肾脏几乎立刻生效了」、「效果超出我们的预想」、「产生了符合预期的尿液量」、「肌酐恢复正常」……
在 54 小时的观察后，试验结束。目前，这项研究并没有经过同行评议，也暂无数据发表。
尽管 54 小时的观察已经足够证明，敲除猪 α-gal 基因可以让异种器官逃避超急性排斥反应。但是 54 小时后，猪肾的运转功能又会如何？人体的急性排斥反应是否会毁掉这颗猪肾？我们仍不得而知。
至于「异种移植的时代就要到来」、「器官黑市买卖即将终结」等充斥在媒体报道下的评论，更是过于乐观的期待了。
异种移植：未来还有很远
朗格尼医学中心的试验意义有限，那么，基因编辑动物器官到底有没有可能用于人体移植呢？
答案是肯定的，但仍需解决的问题非常多。
目前来看，α-gal 敲除后能够逃避超急性排斥反应，但 α-gal 仅仅是超急性排斥反应靶点中的一个，其他靶点还包括但不限于：
CMAH 基因，这个基因编码的酶所催化生成的 N-羟乙酰神经氨酸（Neu5Gc）是起异种移植排斥反应的重要非半乳糖抗原。CMAH 基因存在和表达能够引起异种移植免疫排斥。
β4GalNT2 基因，β4GalNT2 基因编码的酶能够催化 Sd（a）血型抗原，当猪的器官移植到灵长类动物后，Sd（a）血型抗原能被免疫球蛋白结合而引起免疫排斥反应。
ASGR1 基因，ASGR1 蛋白在猪血管内皮细胞表达，可以被受体的免疫细胞识别并攻击，引起急性的血管内凝血，造成猪器官的快速失活。同时，还可以诱发异种移植后受体发生血小板减少症。
上述这些基因如果全部敲除，则可以进一步把异种移植的超急性排斥反应风险压到最低。
除了敲掉猪的基因，还有一种思路是给猪导入部分人的基因。
比如人 CD55 、人 CD59，这两个都是重要的人补体抑制因子，这种因子可减少超急性排斥反应和炎性反应的发生，可以理解为天然的免疫调节剂。如果给猪导入人的 CD55/59 基因，就可以抑制异种移植的超急性排斥反应，保护异种移植组织器官。
不过，就算猪的器官完美熬过了超急性排斥反应，还有基于 ABO 血型和 HLA 复合体的急性排斥反应需要解决。如果要通过基因编辑的方法，那要敲除的基因就更多了。
那么，我们能不能让猪长出人的器官？
嵌合体动物技术就是一种可能的未来。通过对猪的受精卵进行基因编辑，使其无法长出肾脏，然后在早期胚胎阶段导入人的干细胞，由人干细胞在猪的胚胎内发育出人的肾脏，最后用于移植。
但目前，嵌合体动物技术最大的阻碍是医学伦理。
斯坦福大学曾进行过人羊嵌合体试验，试验的嵌合体胚胎仅仅维持了 28 天就被销毁了。即便这个羊胚胎内只有不足万分之一的人类细胞，但仍然有科学家担心，万一一部分人体细胞发育成这只小羊的大脑，那么这只人羊嵌合体会不会有人的意识？拥有人类遗传物质的生命，应该被看作是羊，还是人？
图源：参考资料 2
人类对于器官移植的探索已经持续了数百年。如今，现代医学已经逐渐攻克了同种异体器官移植的壁垒，但新的问题随之出现：需要接受器官移植的患者远多于能够用于移植的器官。
对异种移植的积极探索一直在持续，但我们面对的，不仅是技术难题，更是复杂的医学伦理争议。
朗格尼医学中心的这次尝试只是万里长征中的一小步，值得庆祝，但不能盲目乐观。
异种移植距离大规模临床应用的未来，还有很远的距离。在这之前，请大家继续珍爱自己的原厂配件，积极控制好慢性疾病。如果愿意的话，成为一名器官捐献志愿者，或许也是一个不错的选择。（策划：z_popeye、gyouza）
致谢：本文经 广州医科大学附属第二医院器官移植科 刘路浩，树兰（杭州）医院肾脏病科、中国医师协会器官移植分会肾移植学组副组长 寿张飞 专业审核
题图来源：纽约大学朗格尼医学中心
参考资料：
[1]https://www.nytimes.com/2021/10/19/health/kidney-transplant-pig-human.html
[2]https://www.intelligentliving.co/scientists-make-human-sheep-chimera/
Send to Author