重磅！WHO 宣布猴痘构成全球突发公共卫生事件
本文作者：王预立
7 月 23 日，WHO 宣布猴痘构成国际关注的全球突发公共卫生事件，
WHO 总干事谭德赛在声明中表示，根据《国际卫生条例》，在决定某个事件是否构成国际关注的突发公共卫生事件时，总干事应当考虑以下 5 个要素：
首先，各国提供的信息目前已表明猴痘已经迅速传播到许多此前从未出现过猴痘的国家；
第二，依据《国际卫生条例》已达到宣布国际关注的突发公共卫生事件的标准；
第三，突发事件委员会的意见，这一点尚未达成共识；
第四，科学原理、证据和其他相关信息目前还不够充分，仍有很多未知数；
一种类似天花的病毒
2022 年 5 月 7 日，英国首先报道了一例从尼日利亚旅游后归国的猴痘确诊病例。随后，多个国家先后通报了猴痘病例，范围横跨欧洲、北美洲和非洲。
猴痘病毒，最早于 1958 年，在丹麦哥本哈根首次报道了从脊髓灰质炎疫苗研究的水泡病感染的食蟹猴中分离出该病毒。随后的十年间，猴痘仅在动物间传播，并未发现人感染猴痘病毒的情况[1]。
到了 1970 年，时任 WHO 天花病毒根除计划官员的 I.D. Ladnyj 在刚果共和国从一名疑似被天花病毒感染的 9 月龄婴儿体内分离出了猴痘病毒，也是人类首次感染猴痘的报道[2]。
这名婴儿出生于一个人数众多的大家庭，除了他之外，其他家庭成员都接种了天花病毒疫苗，患者在疑似接触了用于食用的猴肉之后，就出现了发热和全身皮疹等类似于天花的临床表现。
但是奇怪的是，在皮疹逐渐消退后，这名婴儿又合并了耳炎、乳突炎和淋巴结炎，这与感染天花病毒的临床表现并不相符，因此引起了 I.D. Ladnyj 的重视。
随后，一系列实验室检查最终确认，这名婴儿是第一例人感染猴痘病毒的病例。从此，世界卫生组织将猴痘病毒感染列为病毒性人畜共患疾病。
在首例猴痘感染者被确认后的 50 年里，猴痘病毒在全球 15 个不同国家呈散发或局部爆发状态，主要集中在中非和西非等 11 个国家。而欧洲和北美洲仅有零星病例报道，都与境外输入有关。
作为一种 DNA 病毒，猴痘的基因组是一条双链末端闭合的 DNA 链[3]。在与宿主细胞接触后，通过「融合」或「内胞饮」的方式进入细胞内，随后在细胞质中进行病毒 DNA 的复制和病毒蛋白的组装，最后在高尔基体或内质网上「被膜」后通过「胞吐」的方式离开细胞或直接裂解细胞后释放。
透视电子显微镜下所示猴痘病毒
图源：参考资料
人类感染猴痘病毒的大部分临床与天花病毒感染相似，但症状要轻。
前驱性症状表现为发热、头疼和全身疲劳。许多患者在发生特征性皮疹之前可出现上颌、颈部或腹股沟区的淋巴结病（直径 1～4 厘米），表现为淋巴结肿大和压痛，这是与天花病毒感染最显著的区别，表明猴痘病毒可能比天花病毒更能激活有效的免疫识别和应答反应[4]。
图源：参考资料（作者翻译）
皮疹首先出现于面部，随后快速向全身皮肤发展，呈离心型分布，皮疹个数根据个体差异从数个到上千个不等，一般经历斑疹期、丘疹期、疱疹期和脓疱期直至结痂脱落，在此期间，有接近 19% 的未接种疫苗个体可能同时合并皮肤细菌感染而加重病情。
严重的并发症和后遗症在未接种疫苗的患者中更常见（74% vs 39.5%）[5]，包括继发性的肺部感染、呕吐和腹泻等，极少数患者可合并脑炎和眼部感染导致永久性的视力丧失。
柳叶刀最新：2 款药物可能有效
2022 年 5 月 24 日，柳叶刀子刊 Lancet Infectious Diseases 上发表一篇来自英国的回顾性研究。
图源：论文截图
Hugh Adler 及其团队研究人员分析了 2018～2021 年间在英国确诊的猴痘患者临床特征，包括病毒学特点以及对抗病毒药物的反应。研究共纳入了 7 名患者，其中 3 名女性、4 名男性。
结果表明，猴痘的临床特征有：病毒血症，上呼吸道拭子核酸检测时间延长，反应性情绪低落，此外有一名患者的深部组织脓肿中出现核酸阳性。由于核酸阳性期很长，有 5 名患者的隔离时间超过 3 周。
研究还对比了抗天花病毒药物 Tembexa（Brincidofovir）和特考韦瑞（Tecovirimat）治疗猴痘感染患者的有效性和安全性。
Tembexa 是一种核苷酸类似物脂质结合物，也是经典抗病毒药物西多福韦的前体药物，作为病毒 DNA 复制的替代底物抑制剂而发挥其抗病毒作用，是第一种被美国 FDA 批准用于所有年龄组的天花抗病毒药物。
特考韦瑞则是一种小分子病毒抑制剂，对包括天花病毒和猴痘病毒在内的正痘病毒属病毒均有较强活性。其药理作用在于抑制病毒 DNA 的复制，并且阻止胞内病毒在内质网或高尔基体上「被膜」，使病毒无法从细胞内释放，降低感染其他正常细胞的几率，从而达到治疗的作用。
2015 年，一项动物试验证明了特考韦瑞能够显著减轻感染猴痘的长尾猕猴的症状并且降低死亡率[6]。
而最新这篇发表于柳叶刀子刊的研究显示，3 例猴痘患者在服用 Tembexa 的过程中都出现了转氨酶的升高，因此终止了 Tembexa 的使用；1 例猴痘患者服用特考韦瑞，治疗过程中未发现不良反应，且住院时长明显短于服用 Tembexa 和未予抗病毒治疗的患者。
这项研究在一定程度上说明了特考韦瑞对于猴痘患者的治疗有效，但是鉴于样本量有限，需要证据等级更高的临床研究结果对该结论予以支持。研究人员也表示，目前迫切需要对猴痘的抗病毒药物进行前瞻性的研究。
天花疫苗，能对抗猴痘吗？
1980 年 5 月，世界卫生组织宣布：人类已彻底消灭天花病毒，随后，天花疫苗的接种工作逐渐终止。
正是从此时开始，猴痘病毒在各个地区开始出现散发态势，因此，部分科学家认为猴痘病毒的出现与天花疫苗接种工作的终止密切相关。
美国疾控中心痘病毒小组负责人 Andrea McCollum 在接受 Nature 采访时表示认为，猴痘快速传播的事实令人深感担忧。自 1970 年代天花被根除后，各国公共卫生官员就不再建议接种天花疫苗了，随着时间的推移，有越来越多的人群普遍对天花病毒易感。
前几天，不少国内媒体援引 WHO 公布数据显示，天花疫苗对猴痘病毒的有效性高达 85%。
85%这个数据，来源于一篇1988年发表于International Journal of Epidemiology 的回顾性研究。该研究分析了 1980～1984 年五年间扎伊尔猴痘的数据，评估了过去接种天花疫苗所提供的保护以及该病毒在未接种社区的传播潜力。
研究人员以有没有疫苗接种疤痕作为是否接种的评判依据。数据表明天花疫苗接种对猴痘的保护率约为 85%。
他们预测，猴痘病毒会继续从动物来源传入人类社区，随着人群中疫苗保护作用的下降，猴痘流行的平均规模和持续时间也将增加。另一方面，目前的证据表明该病毒的传播性明显低于天花，并且即使在完全没有接种疫苗的情况下，它也不会在人类社区中持续存在。
那么，这是否说明，此前已有的天花疫苗可以直接帮助我们应对猴痘疫情？
实际上，疫苗想要通过审批，需要国家药监局药审中心的专家团队在滚动审评的基础上，对申请人递交的安全性、有效性、质量可控性等支持上市的研究资料，进行了全面、细致的审评，包括药学、药理毒理学、I 期、Ⅱ 期临床试验，以及境内或者境外开展的 Ⅲ 期临床试验。
1980 年前的天花疫苗虽然已获得批准用于天花病毒的防控，但病毒主体发生变化后原本的部分数据就不能用了，需要新的实验数据。这里的这个 85% 更不是一个规范的临床研究数据。所以仅供参考，无法用作审批猴痘疫苗的数据。
不过，如果天花疫苗想要重新申请适用于猴痘预防，至少疫苗的安全性和质量可控性已经通过检验，可着重对有效性数据进行研究，审批流程会更快。
截至目前，天花病毒疫苗已开发至第三代，其中第二代疫苗 ACAM2000、第三代疫苗 IMVAMUNE 对预防猴痘感染以及用于暴露后接种的有效性均已得到部分临床前研究和临床研究结果的支持[8,9]。
图源：参考资料（作者翻译）
5 月 19 日，全球第一个猴痘隔离令公布。据比利时晚间新闻、布鲁塞尔时报等报道，比利时卫生部门于当地时间 5 月 19 日发表声明，要求猴痘病例自我隔离 21 天。对于高风险接触者，如确诊病例的室友或亲密伴侣，不需要隔离，但需密切监测自己的症状。
5 月 24 日，Moderna 莫德纳公司表示，正在研发 mRNA 猴痘疫苗。而据路透社，英国已经开始向部分医疗工作者或有猴痘病毒暴露风险的人群提供天花疫苗。
7 月 22 日，欧洲药品管理局建议欧盟批准扩大一款天花疫苗的适应症范围以预防猴痘，阻断病毒传播。
此外，针对猴痘的检测工具也正在开发中。据俄罗斯「矢量」病毒学与生物技术国家科学中心公布消息，该中心研制出了一款可自动操作的检测试剂盒，用于检测猴痘、牛痘等正痘病毒，目前，针对该检测盒的实验室测试已顺利完成。（策划：z_popeye｜监制：gyozua）
感谢 韩国浦项科技大学细胞生物学博士 宋士健 对本文做出的贡献
题图来源：WHO 视频截图
参考资料：
[1]Cho C T, Wenner H A. Monkeypox virus[J]. Bacteriol Rev, 1973, 37(1): 1-18.
[2]Ladnyj I D, Ziegler P, Kima E. A human infection caused by monkeypox virus in Basankusu Territory, Democratic Republic of the Congo[J]. Bull World Health Organ, 1972, 46(5): 593-597.
[3]Erez N, Achdout H, Milrot E, Schwartz Y, Wiener-Well Y, Paran N, et al. Diagnosis of Imported Monkeypox, Israel, 2018[J]. Emerg Infect Dis, 2019, 25(5): 980-983.
[4]McCollum A M, Damon I K. Human monkeypox[J]. Clin Infect Dis, 2014, 58(2): 260-267.
[5]Jezek Z, Szczeniowski M, Paluku K M, Mutombo M. Human monkeypox: clinical features of 282 patients[J]. J Infect Dis, 1987, 156(2): 293-298.
[6]Berhanu A, Prigge J T, Silvera P M, Honeychurch K M, Hruby D E, Grosenbach D W. Treatment with the smallpox antiviral tecovirimat (ST-246) alone or in combination with ACAM2000 vaccination is effective as a postsymptomatic therapy for monkeypox virus infection[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(7): 4296-4300.
[7]Jezek Z, Grab B, Paluku K M, Szczeniowski M V. Human monkeypox: disease pattern, incidence and attack rates in a rural area of northern Zaire[J]. Trop Geogr Med, 1988, 40(2): 73-83.
[8]Petersen B W, Kabamba J, McCollum A M, Lushima R S, Wemakoy E O, Muyembe T J, et al. Vaccinating against monkeypox in the Democratic Republic of the Congo[J]. Antiviral Res, 2019, 162171-177.
[9]Keckler M S, Salzer J S, Patel N, Townsend M B, Nakazawa Y J, Doty J B, et al. IMVAMUNE((R)) and ACAM2000((R)) Provide Different Protection against Disease When Administered Postexposure in an Intranasal Monkeypox Challenge Prairie Dog Model[J]. Vaccines (Basel), 2020, 8(3).