如果生命是一场大型网游，你就不想给自己来个拓展包？
作者：鬼谷藏龙
编辑：明天、阿珂的剑
有一款大型多物种在线游戏名叫“生命”，在“地球”这个服务器上，它已经上线了四十多亿年。十几万年前，开发商往里面添加了一个非常有争议的拓展包：智慧。不过开发商比较谨慎，这个拓展包只给了一个物种做内测，那就是人类。
但是最近，人类这个物种已经开始利用“智慧”拓展包的bug反过来干预这款游戏的内核了：斯科瑞普研究所的化学家弗洛伊·罗姆斯伯（Floyd Romesberg）及其研究团队让带有人工碱基的DNA表达出了有生物活性的蛋白质，并在《自然》杂志上发表了他们的研究。这意味着给“生命游戏”最核心的部分加了一个大大的拓展包，让“人工”和“天然”的生物原料在生物体内和谐共存，无怪乎合成生物学大牛乔治·邱奇（George Church）评论这项研究成果，是“人类探索生命基石的里程碑事件”。
“生命游戏”的核心程序
”生命“这款游戏的内核其实非常简单，只是几个简单的小程序而已，其中最基础也最重要的便是“三联密码子法则”。简单来说，所有生物的遗传信息都利用四种碱基编码在DNA当中，然后DNA上的基因通过碱基互补配对原则誊写出一份叫做信使RNA的副本，信使RNA上每三位碱基编码一个氨基酸，最终翻译出蛋白质。
三联密码子表，自然界的三联密码子由四种碱基AUGC组成，他们的随机三联排列可以编码生命界的20种氨基酸和一个终止密码子。图片来源：opentextbc.ca
三联密码子就是个按照一些简单规律随机生成的密码表，从密码子到氨基酸必须借助于“转运RNA”，有64个三联密码子，就有64种转运RNA，每一种转运RNA负责识别一个三联密码子，并将这个三联密码子翻译成一个氨基酸。每次翻译，都需要一大堆不同的转运RNA一个一个地读出信使RNA上的密码子，从而将遗传信息转变成蛋白质。
一个转运RNA（tRNA）的示意图。转运RNA很小并形成一系列复杂的茎环结构。它的一端有反密码子负责和信使RNA（mRNA）上的三联密码子结合，另一端则有一个氨基酸结合位点，负责和特定的氨基酸结合。
图片来源：zetawiki.com
罗姆斯伯作为“生命”这款“游戏”的资深玩家，一直琢磨着要给这套系统带来更多的选择，比如多加几个碱基，甚至是……多几个密码子呢？
给生命加点料
2014年，罗姆斯伯的工作迈出了第一步。他将人工合成碱基整合进大肠杆菌的DNA，并且让这些带有人工碱基的DNA像天然的DNA一样复制。不过，当时这些大肠杆菌还只能复制这些人工碱基，并不能表达它们。
而最近，人工碱基的表达难题也被解决了！罗姆斯伯的研究团队成功地让带有人工碱基的DNA表达出了有生物活性的蛋白质。
首先，罗姆斯伯和同事们在AUGC之外，引入了两个人工碱基，它们称之为X和Y；接着，将“绿色荧光蛋白”基因当中一个编码丝氨酸的密码子AGT改成了包含人工碱基的AXC；然后，为了能表达这个“人工密码子”，又专门特制了一个能将AXC翻译为丝氨酸的“人工转运RNA”。随后，他们将这个带有人工碱基的绿色荧光蛋白基因和编码“人工转运RNA”的基因一起转入大肠杆菌细胞内。
这次研究中罗姆斯伯所使用的人工碱基对，作者将其分别标为X和Y 。图片来源：参考文献[2]
结果这些“人工转运RNA”果然发挥了作用，成功地识别出了带有人工碱基的密码子，并顺利完成了密码子的翻译 ，让这些大肠杆菌发出了绿色荧光；而相对的，只有“人工绿色荧光蛋白”但没有“人工转运RNA”的大肠杆菌则无法顺利翻译出绿色荧光蛋白。
“人工转运RNA”的工作示意图，特制的带有反密码子GYT的转运RAN和m信使RNA上的人工密码子AXC结合，翻译出特定的氨基酸。图片来源：mezarque.com
在后续的检测中，罗姆斯伯和同事们发现，“人工基因”编码的绿色荧光蛋白和天然荧光蛋白相比，无论是在理化性质上还是表达水平上都没有明显差异。如果“人工基因”运作正常的话，对大肠杆菌的生长也没有任何影响。
不过，在只有“人工基因”而没有“人工转运RNA”的时候，却会阻碍大肠杆菌的生长。罗姆斯伯认为，这可能是因为细胞的蛋白质翻译需要用到一个叫做“核糖体”的结构，“核糖体”就像是蛋白质翻译的车间，而刚才提到的转运RNA必须在这个车间里面才能干活，缺乏了能识别“人工密码子”的转运RNA，许多信使RNA就卡在了核糖体当中，导致细胞拿不出足够多的闲置核糖体来翻译别的蛋白质，故而影响了大肠杆菌的生长。
表达“人工绿色荧光蛋白基因”的大肠杆菌。
图片来自mezarque.com
生命拓展包将推进新药合成
给“生命”加个拓展包的意义是什么？最直接的意义是从合成生物学的领域来说，更多的碱基和密码子规则必定能带来更灵活的生物合成路线。人类对于新型蛋白质的需求无穷无尽，而自然界由四种碱基组成的三联密码子系统最多只能编码20种氨基酸，有限的氨基酸种类无疑迟早会导致“巧妇难为无米之炊”的困境。
在这种情况下，想增加人工碱基或者氨基酸的人远远不止罗姆斯伯一个。本世纪初，罗姆斯伯在斯科瑞普研究所的同事，化学家彼得·舒尔茨（Peter G. Schultz） 就曾经为了改变蛋白质的特性或是给蛋白质打上“标记”，将“人工氨基酸”掺进蛋白质中。但是现有的密码子体系无法编码“人工氨基酸”；传统上通过篡改三联密码子表来表达“人工氨基酸”的做法则会引起生物体本身蛋白合成的紊乱，显然副作用很大。 而罗姆斯伯这次的研究结果目前并未带来生物体的任何紊乱，具有很高的应用价值。
如今，罗姆斯伯已经注册成立了一家公司，他相信这种新的密码子系统必将在新药合成等领域大有作为。“生命游戏”的拓展包已上线，它会让游戏变得更加刺激吗？
参考文献：
1. Malyshev, D. A., Dhami, K., Lavergne, T., Chen, T., Dai, N., Foster, J. M., ... & Romesberg, F. E. (2014). A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet. Nature, 509(7500), 385-388.
2. Yorke Zhang, Jerod L. Ptacin, Emil C. Fischer, ... & Floyd E. Romesberg. (2017). A semi-synthetic organism that stores and retrieves increased genetic information. Nature.
3. Mehl, R. A., Anderson, J. C., Santoro, S. W., Wang, L., Martin, A. B., King, D. S., ... & Schultz, P. G. (2003). Generation of a bacterium with a 21 amino acid genetic code. Journal of the American Chemical Society, 125(4), 935-939.
一个AI
科幻小说又有了新题材：）先让你们爽一会儿
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果壳整天都在科普些啥啊！
吓得我二维码都歪了！
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