房颤患者卒中预防优选NOAC，用药需掌握这5个方面！
《中国心房颤动患者卒中预防规范（2017）》建议，在非瓣膜病房颤患者抗凝治疗中，非维生素A拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）可以优先于华法林使用。目前，在非瓣膜病性房颤中经过临床试验取得循证医学证据并在欧美国家获得批准的药物有直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及Xa因子抑制剂利伐沙班、阿派沙班和艾多沙班。其中达比加群酯、利伐沙班获得我国食品药品监督管理局的批准，用于非瓣膜病房颤的血栓栓塞预防。
表1 不同NOAC的药代动力学
适用人群
NOACs适用于非瓣膜病房颤患者。由于其疗效，安全性和使用方便等特点，可以优先于华法林使用。自体主动脉瓣狭窄、关闭不全、三尖瓣关闭不全、二尖瓣关闭不全患者合并房颤亦可应用NOACs。心脏人工机械瓣膜和中度至重度风湿性二尖瓣狭窄房颤患者禁用NOACs。房颤合并瓣膜病变患者使用NOACs的适应证与禁忌证（表2）。
表2 房颤合并瓣膜病变患者使用NOAC
的适应证与禁忌证
与华法林全部经肝脏代谢不同，NOACs有程度不同的肾脏排泄，因此所有NOACs的临床试验均未入选严重肾功能不良[肌酐清除率（CrCl）≤30 ml/min]的患者。NOACs原则上不可用于严重肾功能不良的患者。
起始用药和剂量选择
1．所有患者在开始服用NOACs之前，都应进行CHA2DS2-VASc评分、出血危险因素评估，对抗凝治疗适应证及出血风险进行评估。
2．根据患者的具体情况确定是否使用NOACs及其种类。要按照我国食品药品监督管理局批准的适应证使用。应给患者建立服药卡片，以利抗凝管理。
3．用药前应进行必要的检查，特别是血常规、凝血指标和肝肾功能。
4．应使用NOACs在房颤抗凝临床试验中的所证实的有效剂量，即达比加群酯每次150 mg，每日2次或每次110 mg，每日2次；利伐沙班每次20 mg，每日1次；阿派沙班每次5 mg，每日2次；艾多沙班每次60 mg，每日1次。
5．以下情况应考虑使用低剂量：①对高龄（>80岁），或肌酐清除率30~49 ml/min，或出血风险高，或同时使用有相互作用的药物（如维拉帕米）者，达比加群酯应使用每次110 mg，每日2次；②对肌酐清除率30~49 ml/min，或出血评分高者利伐沙班应使用每次15 mg，每日1次；③具备高龄（>80岁），血肌酐≥1.5 mg（133 μmol/L），体重≤60 kg中2项者，阿派沙班应使用每次2.5 mg，每日2次；④对肌酐清除率15~49 ml/min，艾多沙班应使用每次30 mg，每日1次；⑤其他出血高危的患者；⑥因病情需要联合抗血小板药物治疗的患者。
6．已经使用华法林抗凝治疗的患者，停用华法林后，若INR<2.0，可立即换用NOACs；INR2.0~2.5之间，最好第2天给药；INR>2.5，应监测INR变化，待INR<2.5后按上述办法换药。
与其他抗栓药的桥接
1．使用普通肝素抗凝的患者，可在停用肝素后立即使用NOACs，肾功能不良者可延迟数小时。
2．使用低分子量肝素者，可在下次应该用药时换用NOACs。
3．使用口服抗血小板药物者，可直接换用NOACs。
用药依从性和随访监测
1．NOACs半衰期短，用药后12~24 h作用即可消失，因此必须保证患者服药的依从性，以免因药效下降而发生血栓栓塞。应进行适当的宣教，加强患者及其亲友对按时服药重要性的认识。
2．如果发生漏服，每日2次用药的药物漏服6 h以内，应该补服前次漏服的剂量，对于高脑卒中风险和低出血风险的患者，补服药物可延长至下次计划服药时间。每日1次用药的药物漏服12 h以内，应该补服前次漏服的剂量。超过此期限，不再补服，而且下一次仍使用原来剂量，不要加倍。
3．如果忘记是否已经服用，每日1次的药物，若出血风险较低或栓塞风险较高（CHA2DS2-VASc≥3），可再服1次，以后按正常服用。若出血风险较高或栓塞风险较低（CHA2DS2-VASc≤2），可下次按正常服用。每日2次的药物下次按常规时间和剂量服用。
4．如果不慎服用了2倍的剂量，每日1次的药物可按原计划在24 h后继续服用原剂量；每日2次的药物，停服1次，在24 h后开始按原剂量服用。
5．严重超量服用NOACs（>2倍），需要立即到医院就诊，以便严密观察有无出血发生。
6．服用NOACs不需常规进行有关凝血的化验检查。但若发生严重出血，血栓事件，需要急诊手术，肝肾功能不良，怀疑药物相互作用或过量服用时，可进行相应检测。服用达比加群酯者，活化部分凝血活酶时间（APTT）>2倍正常上限，服用利伐沙班者，PT（需用敏感试剂）>2倍正常上限，说明出血风险增加。
7．服用NOACs需对患者进行定期随访，至少每3个月1次。每次随访应了解是否有血栓栓塞和出血事件，药物不良反应，用药依从性和合并用药。
8．对正常肾功能者每年进行1次血常规和肝肾功能检查，如果肾功能受损，CrCl≤60 ml/min，需每10个月复查CrCl。在年龄≥75~80岁的老年人或全身情况较差的患者，需至少每6个月复查。并根据肾功能改变对剂量做相应的调整。对于使用达比加群酯或艾多沙班的患者，由于主要通过肾脏清除，监测肾功能尤为重要。急性疾病（如感染、急性心力衰竭等）对肾功能常会有短暂影响，在这种情况下应重新评估肾功能。
出血的处理
1．发生出血后应立刻了解患者前次口服抗凝药的时间和种类。
2．由于NOACs的半衰期都很短，所以停药时间越长，药物作用越弱。停药12~24 h后可基本恢复正常凝血功能。但若肾功能减低，这一时间会相应延长。
3．如果是小出血，可以延迟或暂停1次药物，观察出血情况，确定以后是否继续服用。注意是否同时应用具有相互作用的药物。
4．发生非致命性大出血，应立即采用压迫止血或外科止血，补充血容量，必要时给予补充红细胞，血小板或新鲜血浆。对达比加群酯还可采用利尿和透析。
5．发生危及生命的大出血，除上述措施外，可考虑给予凝血酶原复合物浓缩剂，活化因子Ⅶa等药物。
6．危及生命的出血或经一般处理仍不能控制的大出血可考虑应用NOACs逆转剂。
达比加群酯特异性逆转剂Idarucizumab是一种无活性的凝血酶类似物特异性结合达比加群酯的人源性抗体片段），已经完成Ⅲ期临床试验，并获FDA及欧盟委员会批准上市。我国也在加快审批中。Idarucizumab与达比加群酯快速结合、解离慢，接近不可逆结合，与凝血酶的结合力是达比加群酯的350倍，可以与游离态及结合态的达比加群酯结合，静脉注射数分钟内达到峰值，继之被快速清除。在REVERSE-AD试验中证实其能在数分钟完全逆转达比加群酯的抗凝作用。
Andexanet alfa是一种直接或间接Ⅹa抑制剂抗凝作用的逆转剂，是一种经过酶解无活性的重组Ⅹa因子蛋白，与Ⅹa抑制剂有高度亲和力，按照1∶1化学当量的比率结合，恢复内源性Ⅹa活性，降低抗凝活性。目前已完成Ⅲ期临床试验，尚未批准上市。
Aripazine是一种合成的小分子物质（D-精氨酸化合物），可以广泛地拮抗肝素、低分子肝素和NOACs。它可以通过非共价氢键和电子交换与抗凝药结合。目前正在进行Ⅱ期临床试验。
7．出血以后是否恢复抗凝治疗要因人因病而异。要仔细评估血栓栓塞和出血的风险。原则上，如果发生了危及生命的大出血，将视为抗凝治疗的禁忌证。
来源：张澍,杨艳敏,黄从新,等. 中国心房颤动患者卒中预防规范（2017）[J]. 中华心律失常学杂志, 2018, 22(1): 17-30.
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