蓝瘦，香菇——帕金森病患者的剂末现象

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医脉通导读

在PD的学习中，我们都听说PD患者存在3-5年的“蜜月期”，而蜜月期后易出现剂末现象、异动证等运动并发症，对于患者来说真是“蓝瘦，香菇”。

作者：陈小慧

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（Parkinson’s disease，PD）是常见的运动障碍疾病，在PD的学习中，我们都听说PD患者存在3-5年的“蜜月期”，即应用左旋多巴可以很好的控制运动症状，而蜜月期后易出现剂末现象、异动证等运动并发症，对于患者来说真是“蓝瘦，香菇”。但其实，更加敏感的量表筛查可能发现更为早期的剂末现象。那么，什么是剂末现象？剂末现象发生率如何？如何诊断？

首先，什么是剂末现象？由于流行病学调查发现剂末现象的发生率在不同研究内差异较大，且临床医师对轻微或非运动症状为主的剂末现象认识不足，2004年9月，由国际运动障碍病专家组成的剂末现象工作组会议（wearing-off working group meeting），于2005年发表文章，文中剂末现象定义为： 

“Wearing-off” refers to the predictable emergence of one or more PD signs or symptoms before the next scheduled antiparkinsonian medication dosage ^[1]。

通过阅读原文，可以发现剂末现象的几个关键词：运动或非运动症状，可预见，剂末药效减退。这一定义较为经典，国际运动障碍病专家们也比较认可。

但是，在临床工作，尤其是临床试验过程中，这一概念难以量化，可能不同医师对同一患者是否存在剂末现象不能很好地共识。有一次，主任问：“诊断剂末现象时，患者用药剂量有什么要求？”比如，一个患者服用125mg tid左旋多巴，出现了剂末药效减退，但250mg tid时药效可维持一日，可否诊断剂末现象？根据以上剂末现象的定义，这种情况是可以诊断为剂末现象的，因定义中不要求界定左旋多巴剂量。此外，我们可以发现，以上定义有助于临床识别剂末现象，但不能评估剂末现象的严重程度。

仍有某些临床研究使用个性化的定义，例如某一剂末现象危险因素的临床研究中定义剂末现象： the “wearing-off” phenomenon was accepted as the shortening of the duration of LD benefit to less than 4 h for every LD dose given; these patients had predictable on and off periods ^[2]. 关键词：每次给药后症状改善持续小于4小时，可预测。这样的定义量化了时间标准，要求用药后症状改善持续小于4小时，更为明确。但是这样定义并不是主流。

那还有更好的诊断方式吗？

答案是：有，那就是量表

我们都知道，PD有一个很重要的量表——帕金森综合评分量表（UPDRS），其中第36项(“关”是否能根据服药时间预测)与剂末现象有关。但因其敏感性低，不利于筛查，故不推荐使用UPDRS 第36项诊断剂末现象。

根据剂末现象最常见的运动症状和非运动症状，2005年拟定了有36项内容的患者自评量表^[1]。但因项目较多，后多采用9项内容的患者自评量表 （9-symptom Wearing-off Questionnaire, WOQ-9），并在中国、日本等不同语言国家验证^[3]。当患者出现WOQ-9中的一个症状且在下一次服药后症状改善，则提示存在剂末现象。剂末现象自评问卷量表-中国版（CWOQ-9）如下：

剂末现象自评问卷量表-中国版（CWOQ-9）^[3]

如何应用量表诊断剂末现象，再重复一遍：当患者出现WOQ-9中的一个症状且在下一次服药后症状改善，则提示存在剂末现象。该量表突出了剂末现象的3个特点：1.包括运动和非运动症状；2. 药效减退；3.服药后改善。

现在已经意识到，剂末现象不仅仅是运动波动的一种，还包括许多非运动症状的波动。那么常见的剂末现象运动症状和非运动症状都包括那些？震颤、晨起运动迟缓、焦虑最为常见，占75.2%剂末现象。夜间运动迟缓、心境改变、无力仅占3.5%剂末现象。平衡障碍、运动迟缓、动作精细度下降占14.6%； 麻木感、午后发僵、早晨发僵占4.2%；昏沉感/思维迟钝、腹部不适、迟缓和肌肉痉挛、从椅子起立困难占2.5 %。以上症状基本可解释100%的剂末现象^[1]。其实，量表包含的项目即为剂末现象最为常见的症状。

剂末现象的运动症状与非运动症状关系如何？首先，几乎所有以运动症状为主要表现的患者均存在非运动症状^[4]；其次，仅17%以非运动症状剂末现象为主的患者存在运动症状^[5]。

剂末现象作为运动并发症的一种，3-5年蜜月期内是否就不出现或者不易出现呢？其实，应用敏感的量表筛查，病程5年PD患者剂末现象发生率为100%，病程1年内发生率为52.4%^[1]。虽然早期研究认为剂末现象在病程1年内不常见，但其忽略了非运动症状为主的剂末现象和全面细致的筛查。剂末现象的高发生率在DATATOP和 CALM-PD两个早期的研究中证实。尽管不利用量表，通过详细临床资料的收集，DATATOP研究发现病程2年内PD患者剂末现象发生率50%^[6]，CALM-PD研究则为38%^[7]。

可以说，量表筛查的敏感性高于临床诊断。利用最初36项内容的剂末现象自评量表可发现90.6%的患者存在剂末现象，而临床医师诊断的剂末现象仅为66.7%。剂末现象自评问卷量表-中国版（CWOQ-9）敏感性 86%，高于临床诊断的敏感性68.3%。特异性和准确性方面呢？因为缺乏第三个金标准，故难以比较。但是早期、敏感地筛查，对于患者调整药物治疗，和脑深部电刺激（DBS）手术评估都是非常重要的。

参考文献

1.Stacy, M., et al., Identification of motor and nonmotor wearing-off in Parkinson's disease: comparison of a patient questionnaire versus a clinician assessment. Mov Disord, 2005. 20(6): p. 726-33.

2.Benbir, G., et al., A hospital-based study: risk factors in development of motor complications in 555 Parkinson's patients on levodopa therapy. Clin Neurol Neurosurg, 2006. 108(8): p. 726-32.

3.Chan, A., et al., A validation study of the Chinese wearing off questionnaire 9-symptom for Parkinson's disease. Clin Neurol Neurosurg, 2011. 113(7): p. 538-40.

4.Witjas, T., et al., Nonmotor fluctuations in Parkinson's disease: frequent and disabling. Neurology, 2002. 59(3): p. 408-13.

5.Hillen, M.E. and J.I. Sage, Nonmotor fluctuations in patients with Parkinson's disease. Neurology, 1996. 47(5): p. 1180-3.

6.Parkinson Study, G., Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized controlled trial. Parkinson Study Group. JAMA, 2000. 284(15): p. 1931-8.

7.Nutt, J.G. and N.H. Holford, The response to levodopa in Parkinson's disease: imposing pharmacological law and order. Ann Neurol, 1996. 39(5): p. 561-73.

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