2023年，在阿尔兹海默病和其他痴呆疾病领域取得了里程碑式的进展，经过近20年并未成功或颇具争议的临床试验，淀粉样蛋白相关的两项积极、阳性的临床研究已证实其为阿尔兹海默病的治疗靶点。
The Lancet Neurology杂志对卒中研究进行了年度盘点，医脉通整理如下：
Lecanemab是一种优先靶向淀粉样蛋白β可溶性原纤维的人源化单克隆抗体，在早期阿尔茨海默病和淀粉样蛋白生物标志物阳性患者治疗后18个月，患者认知能力下降减缓27% (CLARITY试验，n=1795)，另一种靶向脑淀粉样斑块的抗淀粉样抗体Donanemab也显示出对早期阿尔茨海默病患者认知的临床效果(TRAILBLAZER-ALZ 2试验，n=1736)，通过正电子发射计算机断层扫描(PET)评估，Tau病理程度为低或中度的受试者在认知方面的获益更大，在治疗18个月后，认知下降速度减缓了约35%。两种药物都显著减少了大脑淀粉样蛋白的负荷，在Lecanemab的Ⅲ期研究中，68%的受试者出现了淀粉样蛋白清除，在Donanemab的Ⅲ期研究中，80%的受试者出现了淀粉样蛋白清除。目前，Donanemab尚未获得FDA批准，Lecanemab已经获批，因此，已经可以在临床上使用这些新型疗法，目前也已发布了相关建议，以指导其在临床实践工作中的应用。但其的应用仍受到限制，首个限制是约20%的患者在接受治疗后可能出现淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)，这一异常需要在治疗的第一年进行频繁的MRI监测，并可能需要入住重症监护病房的来管理严重的ARIA。其他限制因素还包括输注的频率要求每月1~2次，且开始阶段需要在医院进行，还需要进行淀粉样蛋白PET监测，并需要在Donanemab治疗前进行Tau-PET扫描，以确定可能产生治疗反应的受试者。而这些生物标志物的异质性可能会导致临床实践中是否应用存在偏差，这一因素具体取决于地理区域。此外，考虑到这些药物对疾病的改善效果仍存在争议，药物的超过18个月的长期有效性也尚未得到证实，因此，今后有必要对管理的简化和监测程序进行进一步研究。评估抗淀粉样蛋白抗体药物皮下注射剂型的研究也已经完成或正在进行中，Lecanemab皮下注射制剂相关研究的部分结果已在第16届阿尔兹海默病临床试验会议上公布，其药代动力学、安全性（关于ARIR）和疗效（关于淀粉样蛋白清除）结果至少与CLARITY研究开放标签扩展研究中的注射制剂的结果相当，今后还需研究如何使用血液学生物标志物来促进阿尔兹海默病的早期诊断和药物作用监测。关于抗淀粉样蛋白抗体试验在早期疾病阶段的阳性结果以及既往在晚期疾病阶段的阴性结果，提出了抗淀粉样蛋白抗体在阿尔茨海默病临床前阶段的临床益处问题。无症状阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白治疗研究（n=1169）研究了solanezumab（一种靶向淀粉样蛋白单体形式的抗淀粉样蛋白抗体）对PET淀粉样蛋白阳性的认知健康人群（CDR评分为0）认知的影响。结果显示，尽管其耐受性良好（1%的受试者出现ARIA），但在治疗240周后，其并未显示出对认知的有益影响，也并未显著减少脑淀粉样蛋白沉积。此外，Lecanemab的预防性治疗研究也已经开始，在显性遗传阿尔茨海默病网络试验单元新一代平台中，Lecanemab靶向淀粉样蛋白与无症状阿尔茨海默病的相关性也正在研究中。尽管 CLARITY 和 TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的积极结果代表了阿尔茨海默病治疗的转折点，但这些临床试验中实现的认知能力下降速度的减缓仍受到质疑。今后需要开发其他在临床实践中更易应用、安全性和有效性更优的治疗方法。此外，阿尔茨海默病治疗的替代靶点正在研究中，例如Tau病理学和与衰老有关的生物学机制。虽然迄今为止，所有抗Tau抗体的临床试验结果均为阴性，但这些研究中的治疗目标需要更广泛地研究。抗淀粉样蛋白试验的成功得益于淀粉样蛋白生物标志物的进步，这些进展导致了在受试者选择和药物作用监测方面在方法学上的改进。而血液Tau生物标志物似乎缺乏特异性，与淀粉样蛋白的相关性高于与 tau 病理学的相关性。此外，Tau-PET价格昂贵，只有在非常专业的中心中才能应用。目前发现了脑脊液中一种新的Tau生物标志物（含有残基243的tau微管结合区，MTBR-tau243），其可能是一种新的重要诊断工具。MTBR-Tau243 与 Tau-PET 以及认知能力密切相关，但与淀粉样蛋白 PET 无关，因此似乎对不可溶性 Tau 聚集体非常具有特异性。这种创新的生物标志物可促进受试者的选择并帮助评估治疗药物对 Tau 病理学的影响，来促进抗 Tau 临床试验的发展。老年科学在阿尔茨海默病和其他痴呆症领域也有许多潜在的应用，作用于衰老生物学机制的相关管理可延缓或治疗与年龄有关的疾病，如阿尔茨海默病。年龄是散发性阿尔茨海默病的主要危险因素，直至目前，阿尔茨海默病仍被认为是一种无法改变的疾病。而老年科学可以改变这一观念，为阿尔茨海默病的治疗提供治疗靶点。细胞衰老可能导致阿尔茨海默病，被认为是治疗该疾病最有希望的衰老靶点之一。在一项概念验证 1 期临床试验中，首次在轻度阿尔茨海默病患者中研究了抗衰老疗法（达沙替尼和槲皮素）的组合，这项初步研究显示了良好的安全性，并在一些阿尔茨海默病的特征(炎症和淀粉样蛋白生物标志物呈阳性趋势)上取得了有希望的结果，但这些结果仍有待证实。其他基于老年科学的疗法，如静脉注射间充质干细胞、mTOR抑制剂、表观遗传疗法、sirtuins或端粒酶调节剂，也很有希望。而这些老年保护剂也可以应用于其他在病理生理学上具有衰老机制的神经退行性疾病。医脉通编译自：Delrieu J, Andrieu S, Vellas B. Dementia research in 2023: the year of anti-amyloid immunotherapy. Lancet Neurol. 2024 Jan;23(1):13-15. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00449-0. PMID: 38101884.