Nature：“从零开始”创建抗生素，药物开发新方法应对“耐药性”

Andrew G. Myers，领衔创造了合成大环内酯抗生素的新平台

细菌耐药性，呼吁新的抗生素出现

多年来，用于治疗各种细菌感染的首选药物一直是通过改变一种天然形式的红霉素而产生的大环内酯类药物。不过最近几年，细菌已对这些药物产生耐药性。但由于改变红霉素的新方法存在困难，且研发成本一直在上升，因此亟需新的大环内酯类药物出现。

红霉素的结构式，右上角为 大环内酯物环内酯（环酯）

2000年至2010年间，全球抗生素消费量增长了30%。近日英国科学家预言：从2050年开始，每年由耐抗生素细菌引起的死亡人数将会高达1千万。世界范围内将会每过3秒就有一人是由于这种“超级细菌”而致死。

此外，全球牲畜中抗生素使用量也在攀升细菌耐药性是当前全球亟待解决的一大难题。倘若因“细菌耐药性”导致卫生团体陷入近似恐慌的状态不能很快地作出改变的话，用来抵抗很多感染的“武器库”将大大减少。

如今普遍应用的抗菌药物，多是通过抑制细菌的细胞壁合成、蛋白质合成、DNA转录等方式杀死细菌。多年以来，开发新的抗生素依赖半合成这种重要方法，但这种方法需要有机化学家修正从发酵中产生的结构复杂的分子，从而受到了很多限制——选择性的对一个结构复杂的化学分子进行所需的化学修饰，同时又不能产生任何计划外的改变。

因此，在多重因素的影响下，制药产业亟需采用一种新型的方法，来制造新的抗生素。

全新平台：“从零开始”创建抗生素

5月19日，Nature上的一篇论文“A platform for the discovery of new macrolide antibiotics”（《合成大环内酯抗生素的新型平台》），介绍了一种采用全新的合成平台来制造一系列天然和人工大环内酯抗生素（此类抗生素中包括红霉素等抗生素）。

该项目由哈佛大学Andrew G. Myers教授领衔，团队合成了超过300种不同的大环内酯，其中包括一种临床上使用的抗生素和另一种仍处于开发阶段的抗生素。

大环内酯类药物合成过程

在该项研究中，为合成新的大环内酯类药物，研究人员采用一种允许进行模块构建的方法：他们首先构建出小分子化学物模块，然后利用一种只需非常少步骤的过程将这些小分子化学物模块“焊接”在一起。

研究者表示，这种技术能够用于合成g数量级规模的新型大环内酯类药物，这意味着每次在实验中使用时，能够合成出足够数量的新型大环内酯类药物用于测试杀死细菌的结果。

迄今为止，研究团队利用该项技术合成出300种新的大环内酯类药物，其中一些已经被用来测试以便观察它们如何好地抵抗细菌感染，并且已取得初步的成功。

研究意义：更低的成本“从头”合成大环内酯类药物

在这项新的研究中，研究人员采用一种新方法来制造新型大环内酯类药物，该方法并不需要利用天然的红霉素作为来源。这种方法或可提供一个全新有效的抗生素的创建平台，即研究人员可以从头合成抗生素。

此外，采用更低的成本合成更多的大环内酯类药物，或可更好地应对“细菌耐药性”的出现。

下一步计划：证实药物能否真正有效抵抗细菌感染

目前研究显示：Andrew G. Myers团队制造出的人工抗生素物质对于现在使用的抗生素有耐药性的细菌菌株可以起作用，耐药菌株包括在临床上令人头疼的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus ，MRSA）和耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）。

团队表示，他们还需开展更多的研究来发现利用这种方法制造的药物是否真正地有效地抵抗细菌感染，而且如果确实有效的话，那么还需证实它们是否能够安全地用于人体治疗。倘若这种方法可以促进其他类别的抗生素和抗真菌剂的合成，这可能有助于加速对于人类其他传染疾病的新药开发。

专家怎么看这项研究？

针对这项研究，来自美国斯克里普斯研究所的Ming Yan和Phil Baran发表在同期Nature期刊上发表一篇标题为“Drug discovery: Fighting evolution with chemical synthesis”的新闻与评论类型的文章。在这篇文章中，他们认为这项新技术可能有助医学研究人员赶得上细菌进化的步伐。

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