【专访邹鸿志】漂洋过海，只为打造针对中国人的大肠癌早期筛查市场
2016年1月25日，国家癌症中心赫捷院士和陈万青教授带领团队，在国际顶级期刊CA Cancer J Clin（影响因子144.8）杂志上发布了2015年中国癌症统计数据。据估计，约有281.4万名中国人死于癌症，在2015平均每天超过7500人死于癌症。陈万青教授介绍，结直肠癌在中国的发病率居肿瘤类第三位，2014年新发病例31万人、死亡15万人。与此同时，我国结直肠癌病人的5年生存率为47.2%，而美国为65%，两者差距明显。
针对中美结直肠癌5年生存率的明显差距，陈万青教授认为一方面和结直肠癌的筛查有关：我国晚期病例的比例比美国高，美国筛查做得比较好，临床上晚期病例很少，而我国很多病人到医院就诊时已经是晚期；另一方面与医疗条件有关：我国医疗水平地区差异性大，有些地方没有严格执行诊疗规范，三级医院、二级医院、专科医院、综合医院的治疗也都有差异，这对病人预后影响不好。
结直肠癌筛查已成为世界上许多地方的常规项目，由于传统的结直肠癌筛查技术，检查前需要繁琐的肠道准备，并且可能导致肠道出血或损伤，因此，当前国内外正在致力开发新型的无创/微创性的大肠癌筛查新技术来取代侵入性的结肠镜检查术。
中山大学教授邹鸿志博士曾担任美国知名分子诊断公司Exact Sciences Corporation （纳斯达克上市公司）的技术总监（Director of R&D），专注于大肠肿瘤无创筛查的产品研发，其负责的产品已于2014年8月通过美国FDA批准，目前该产品在美国已服务临床。近两年，邹鸿志博士决定带着领先技术回国创业，开发针对中国人的结直肠癌粪便核酸筛查产品。那么，邹博士想要营造怎样的中国结直肠癌筛查市场？在回国创业过程中他是怎样克服重重障碍？对此生物探索的记者采访了邹鸿志博士。
生物探索：作为大肠癌无创筛查技术的原发明人，请您介绍一下该技术的原理？
邹鸿志：简单言之，大肠癌无创筛查技术是通过检测粪便中的脱落肿瘤细胞成分来判断受检者是否有可能患有大肠癌或者癌前腺瘤的分子诊断技术，最常检测的肿瘤细胞成分为发生了突变或者甲基化的人类基因。
大肠肿瘤一般发生于结直肠上皮组织中，先向肠腔内生长，在其生长过程中，不断地有肿瘤细胞脱落到肠腔内并随着粪便排出，因此检测粪便中的肿瘤细胞成分就可以提供一种无创的大肠肿瘤筛查诊断方法。肿瘤发生相关基因的突变是肿瘤特有的，而基因启动子区域的甲基化水平则在肿瘤细胞中比在正常细胞中明显提高，所以这两种基因的改变可以作为肿瘤标志物用于筛查或者诊断大肠肿瘤。
生物探索：与传统的大肠癌筛查方法相比，新型的大肠癌粪便核酸筛查方法有哪些优势？
邹鸿志：大肠癌的传统筛查方法有肠镜检查和大便潜血检测，但都有自身不可克服的缺点。纤维结肠镜是迄今为止最准确的大肠癌筛查方法，肠镜加病理活检被认为是大肠癌筛查和诊断的金标准。
在美国和欧洲的有些国家，纤维结肠镜被广泛地用于大肠癌的筛查，50岁以上的人每10年被要求做一次肠镜，但是因为肠镜的侵入性和肠道准备时的不适感，有超过半数的美国人不愿接受肠镜检查。最近有研究表明肠镜对右侧结肠内常见的扁平息肉的诊断效果不好，肠镜筛查并不能降低右侧结肠癌的发病率。
另外，在我国还要考虑到是否有足够的医疗资源来支持采用肠镜筛查大肠肿瘤这一庞大的项目。大便隐血试验（FOBT）是另一种临床上使用的大肠癌筛查方法，该法有完全无创和廉价等优点，但是其检测大肠肿瘤的准确性低。传统的愈创木脂法大便隐血试验（gFOBT）仅能检测到30-50％的大肠癌和10-30％的癌前腺瘤；新式的免疫化学法大便隐血试验（iFOBT）对大肠肿瘤的检出率有所提高，能检测到50-60%的大肠癌和30%左右的癌前腺瘤，但是假阳性率也有所增加。因为其较低的诊断敏感性，大便隐血试验筛查大肠癌在我国没有得到推广和普及。
新型的大肠癌粪便核酸筛查方法通过检测粪便标本中的基因改变来达到筛查大肠癌和癌前腺瘤的目的，该法有以下几个优点：a.完全无创，无症状人群对该检测接受度高；b.准确性高，我们开发的粪便核酸筛查方法在广州完成的临床前研究中可以检测出绝对多数的大肠癌和大部分的癌前腺瘤；c.可以同时发现左右两侧结肠的肿瘤，无检测盲区；d.不仅可以发现大肠癌，也可以发现癌前腺瘤，为通过摘除癌前腺瘤而预防大肠癌提供了可能性。
因此粪便核酸筛查方法作为大肠癌的筛查手段却有望弥补传统方法的不足，如果每3年用其对人群进行一次筛查，在3次筛查（9年）后有望能检测出绝大部分大肠癌和癌前腺瘤，达到大肠癌早诊早治，甚至是预防大肠癌发生的目标。在我国推广大肠癌粪便筛查产品有望降低大肠癌的发病率和死亡率，拯救很多生命。
生物探索：目前血液检测是肿瘤检测中比较火热的技术，那么您认为大肠癌粪便核酸筛查产品与之相比有何优势？
邹鸿志：我认为大肠癌粪便核酸筛查产品主要有两方面的优势：
（1）大肠癌粪便核酸筛查产品更加适合于早期筛查和诊断大肠癌，这一点主要是由大肠癌的生长特点决定的，大肠癌首先是向肠腔生长，在其癌前腺瘤或早期阶段就有癌细胞不断脱落至肠腔中并随粪便排出；但是当血液中能检测到癌细胞成分时则往往说明癌症已经处于比较晚期别了，侵犯了肠壁静脉血管，发生癌细胞转移的可能性就大增，因此血液肿瘤检测更适合用于晚期癌症病人的监测和预后的判断；
（2）粪便核酸筛查产品更易于肿瘤病灶定位，粪便检测阳性的病人只要做一个肠镜即可判定肿瘤部位，并通过活检确诊；但是血液中的标志物可以随着血液循环在全身流动，可能来自身体的任何一个部位，另外基因突变或甲基化标志物本身又没有器官特异性，不利于肿瘤病灶的定位，只适合于临床上已知患有某种肿瘤的患者疾病的监测。我要特别指出的是大肠癌粪便核酸筛查产品已经获得美国食品药品管理局（FDA）批准临床使用，但是目前还没有肿瘤血液基因突变或甲基化检测产品获得了这一权威机构批准临床使用。
生物探索：大肠癌粪便核酸筛查产品已获美国FDA批准，那么国内CFDA对该产品持何态度？
邹鸿志：我本人还没有正式咨询CFDA对大肠癌粪便核酸筛查产品的看法，我们不久就会与CFDA正式接洽，递交临床实验申请；不过我所接触过的中国肛肠科医生对无创筛查大肠癌多持欢迎态度。
生物探索：您认为您开发的产品有何优势？
邹鸿志：我们在中国走的是一条完全自主开发有独立完整知识产权产品的道路，康立明生物的大肠癌无创筛查产品是根据中国人的疾病特点和生活习惯全新设计开发的。我们的产品在广州完成的临床前研究中可以检测出绝大部分大肠癌和超过半数的癌前腺瘤，与市面上现有的其他肠癌检测方法相比，康立明生物的产品对大肠癌和癌前腺瘤的检测准确性是高出很多的；即使与国外同类产品相比，我们的准确性也是更高的或是相当的。另外，我们设计的粪便取样装置非常小巧，可以相对定量取样，便于受检者使用。考虑到中国人的经济水平，我们也会将产品价格定在一个消费者易于接受的水平上。
生物探索：除了大肠癌无创筛查产品，您是否打算扩大产品线，开发更多的针对不同癌症的筛查产品？若有，那么您下一个目标是什么？
邹鸿志：大肠癌无创筛查产品的顺利开发为我们继续开发其他肿瘤筛查和诊断产品奠定了很好的技术基础，训练了团队，另外我们对中国的政策法规和市场环境也有了更深的理解。我们接下来会有序地开发肺癌和泌尿上皮肿瘤（包括肾、输尿管、膀胱癌）的筛查产品，将分别通过检测重度吸烟者痰液和血尿病人尿液中的基因突变和甲基化标志物达到早期发现癌症的目的。
肺癌是中国第一癌症，也是全球第一大癌症，在美国有很大型的人群研究证明用低剂量螺旋CT定期筛查是可以降低肺癌死亡率的，但是因为极高的假阳性率，导致了过度诊断，我们设计的痰液筛查产品将会与CT联合使用，降低假阳性率和受检者的担忧，另外也可降低费用。我们已经在肺癌筛查诊断方面做了一些准备工作，不久就会正式启动开发工作。泌尿上皮肿瘤（包括肾、输尿管、膀胱癌）都有癌细胞脱落到泌尿道中去，并且都通过尿液一起排出，开发一个尿液产品筛查所有泌尿上皮肿瘤也在康立明生物的中期发展规划中。
生物探索：您在美国担任过纳斯达克上市公司的技术总监和名校的教授，是什么因素让您决定回国？
邹鸿志：作为中国人，在中国有更大的发展机会，另外随着中国人大肠癌发病率的提高和人口老龄化，对于肠癌无创筛查产品的需求就会更大更迫切，我回国有更大的施展空间。华人学者在美国语言不如别人，没有关系网，虽然在我们在学术和技术上很出色，但是在上升的道路上总会遇到看不见的“玻璃天花板”。我们在中国没有语言问题，有很多同学和朋友可以讨论问题并提供帮助，只要我们努力，方向正确，可以在中国取得更大成就。
生物探索：在国内进行肿瘤筛查创业时，您遇到的障碍有哪些？以及您如何克服这些障碍？
邹鸿志：就像其他的创业者一样，我在中国创业的历程肯定也是充满了挫折和苦恼的，在融资、团队组建、产品开发等各方面都遇到了很多波折，但是我和我的团队一直坚持着，元生创投敏锐的发现了大肠癌无创筛查的极大市场潜力，果断决定投资该项目。现在我们克服了主要的障碍，组建了一个执行力很强的团队，产品的性能也令我们满意。
我觉得在肿瘤筛查领域创业的两个最主要的挑战是：
（1）中国还没有国家层面的肠癌筛查项目，市场的接受度还是未知的，如果有国家政策为这一利国利民的大事背书，推广起来就会容易多了，不过可喜的是现在在广州和上海已经有了百万人级的肠癌筛查项目，势头很好；在美国，肠癌是要求定期筛查的，并由国家和保险公司来买单的；
（2）开发肠癌粪便核酸筛查产品的技术壁垒是很高的，有一些公司虽然只是做了性能不过关的产品，但是会利用信息不对称做过度的宣传，让消费者难于辨别。我们康立明生物将会确保产品性能最佳，相信性能终究会是决定消费者是否青睐我们产品的最重要因素。
生物探索：作为肠癌无创筛查技术的原发明人，您打算如何打开国内市场？您如何看待中国肿瘤筛查市场？
邹鸿志：我们开发国内市场的计划主要如下：1、尽快获得CFDA的产品注册证，我们在今年就会开始临床实验，2017年报送CFDA审批；2、争取加入《全国大肠癌诊疗指南》，获得主要意见领袖的支持，我们在与很多大肠癌专家交流；3、与第三方检测所、医院、体检中心合作，建立覆盖全国的销售网。
现在中国的肿瘤筛查市场还不规范，但是潜力非常巨大。比如说在中国有约5亿以上的45岁以上的人是适合肠癌筛查的目标人群，如果有20%的高收入人群愿意接受定期的肠癌筛查，潜在的市场规模也是数十亿级以上的。随着人们生活水平和健康意识的提高，潜在市场规模还会更大，现在需要国家在政策层面的支持和指导，另外这个市场需要培育。
关于邹鸿志
邹鸿志博士，大肠癌无创筛查技术的原发明人，为广州市康立明生物科技有限公司创始人。2002年取得上海交通大学医学院博士学位，同年赴美国著名的梅奥医学中心（Mayo Clinic）胃肠科从事博士后研究工作，后担任该机构个体化治疗中心高级副主任（Senior Associate Consultant，为终身教职）。有丰富的肿瘤分子诊断技术研究和产品开发经验,2009年至2012年担任美国知名分子诊断公司Exact Sciences Corporation (纳斯达克上市公司)的技术总监（Director of R&D），其负责研发的ColoGuardTM大肠肿瘤无创筛查产品已于2014年8月通过美国FDA批准，目前该产品在美国已服务临床。发表了17篇影响因子超过4分 (Gastroenterology等)的文章，拥有17项中国、11项美国、60项国际延伸专利。兼任中山大学教授、博士生导师、广东省胃肠病学研究所副所长。
广州市康立明生物科技有限责任公司 (Creative Biosciences (Guangzhou) CO., Ltd., 中文简称“康立明生物”) 是由邹鸿志教授创办的高科技企业，2015年注册成立并获得元生创投的天使投资，专注于大肠癌粪便无创筛查试剂盒等肿瘤筛查诊断产品的研发、生产和销售，现落户于广州开发区科技企业加速器内，占地面积2700平方米。
关于元生创投
苏州工业园区元生创业投资管理有限公司（元生创投）成立于2013年9月。元生创投定位于专业风险投资，专注于生命科学领域；旗下第一期基金新建元生物产业基金规模5.4亿元人民币，目前已在中美两国投资20余家创新型企业，涵盖新药研发、医疗器械，精准医学及医疗健康服务等领域，并取得丰厚投资回报。
元生创投汇聚资深职业投资人团队和全球顶尖的科学顾问团队，拥有生物医药等行业丰富的创业，风险投资及企业运营经验，对国内外市场有深刻了解，能够以其前瞻的国际视野和广泛的行业资源帮助有潜力的创新型企业迅速成长并获取更大成功。通过专注、和丰富的行业资源，元生创投立志于发展成为中国最为成功的医疗医药风险投资基金之一。
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