名师出高徒：施一公团队90后博士生三年五篇一作Science
本文整理自仪器信息网，中国教育报，大河网
11月18日下午，2016年度清华大学研究生特等奖学金评选结果正式公示，共有来自于9个院系的7名博士生与3名硕士生最终获此殊荣。其中，生命科学与医学领域唯一的获奖者，是师从施一公教授的博士生万蕊雪。
11月18日下午，2016年度清华大学研究生特等奖学金评选结果正式公示，共有来自于九个院系的7名博士生与3名硕士生最终获此殊荣。其中生命科学与医学领域唯一的获奖者是来自施一公教授课题组的博士生万蕊雪。
都说名师出高徒，万蕊雪就是高徒中的一位。她是清华大学医学院2013级直博生，师从施一公院士，研究方向是结构生物学与生物物理学。
万蕊雪 图源网络
2016年7月22日，施一公教授研究组于《Science》上背靠背发表两篇研究成果长文，万蕊雪的名字出现在作者栏的首位。3年来，通过对剪接体激活和剪接反应催化过程中两个重要状态的剪接体复合物的研究， 她已手握5篇《Science》一作，其中有两篇排在共同一作的首位。
在今年9月21日中国科协公示的2016年度“未来女科学家计划”入选名单中，万蕊雪的名字赫然在列，该计划每年评选1次，每次不超过5名。
万蕊雪之所以能在科研领域迅速崭露头角、独挑大梁，绝非运气使然。而是凭借她的快节奏、高效率和高强度，才能铸就顶尖的科研成果。为了能够拿到更好的实验数据，她几乎天天泡在实验室，一直保持着平均每日工作14小时，甚至还放弃了过年回家的机会。
她始终不忘为科研发展做贡献和造福人类的初心。“这些荣誉建立了我的自信，以前觉得自己是黄毛丫头，现在觉得自己是世界上做这方面最好的人。虽然更苦更累了，但艰辛中自有幸福。”
美国加州大学细胞与分子医学系教授付向东也对她给出高度评价：“我认为剪接体近原子分辨率结构的解析，解决了该领域的核心问题，是RNA剪接领域里程碑式的重大突破，也是近30年中国在基础生命科学领域对世界科学做的最大贡献。”
事实上，在施一公教授组的这个剪接体研究小组中还有另外一个核心人物，2012级清华医学院直博生杭婧，她目前以第一作者身份在Nature上发表文章一篇，在Science上发表文章两篇。（相关链接：施一公团队的85后清华女博士：4篇SCI论文 影响因子累积破百）
图源：清华大学新闻网
施一公本人也更强调自己与学生组成的这个“四人团队”。他曾清华的新闻发布会上叮嘱媒体，如果有镜头或者画面，一定是4个人在一起。他说，正是这3个训练有素、非常优秀的科学家，才使团队能领先做出了这一成果，他甚至说“换另外3个人，绝对不会有今天”。
施一公（右二）和团队成员闫创业（左一）、杭婧（左二）、万蕊雪（右一）在实验室里。苑洁 摄
闫创业，清华大学生命学院博士，清华“土著”，曾是化学生物基科班的学生，2008年加入施一公的实验室。他研究的领域开始是用X射线解析晶体结构，后来学习冷冻电镜技术，专长是在数据处理和建模领域。如今，他在这一领域已经达到很高的水平，并开始自己开发电镜结构解析的方法。
闫创业、杭婧与万蕊雪，这三人都是中国本土培养的学生。在这个团队里，三人各有分工，“我们3个人能力不是那么全面，但是施老师充分发挥了我们的专长。”杭婧说。
杭婧回忆刚加入实验室时，就被建议要参与剪接体这一世界难题，压力很大，国外那么多知名实验室都在做，我们进入的时间不长，经验不多，真的行吗？
这些知名团队中，有英国剑桥MRC分子生物学实验室，被誉为结构生物学的诞生地，诞生了14个诺奖，是剑桥最引以为傲的实验室，还有德国马普研究所、美国哈佛大学等。
早在10多年前，施一公就想做剪接体的课题，但是缺少研究手段，没有胆量进入这一领域。施一公坦言：“2007年，我回国后实验室开张，还是没敢进入剪接体的研究，没有任何把握，不能贸然用这样的课题锻炼学生，那样只会让他们失望。”直到2009年，他觉得学生训练有素，课题组开始正式进入剪接体研究的核心领域，“当时硬件并不具备，但你不能等到万事俱备时才开始，那时黄花菜就凉了”。
“真正有胆做，还要时机成熟时。”施一公说。2013年，在世界科研领域，冷冻电镜技术有了质的突破，就像以前照相机技术不行，照出来的图片有层霜，看得模模糊糊，现在这层霜去掉了。
那么多优秀团队在同时竞争，为什么是他们率先成功了？施一公把第一要素归结到3位弟子身上，他用了3个词形容他们：训练有素、有胆识、沉得住气。在老师眼里，负责蛋白纯化的杭婧和万蕊雪接受了3年训练，是同年龄段非常优秀的科学家，对生化过程的掌握已经炉火纯青，“样品的准备非常重要，如果放到一般实验室就污染了，她们自己觉得很普通，但是别人就做不到这个火候。”
闫创业在团队负责电镜样品数据收集、解析，他知道什么样的图像最适合收集。数据收集后的处理、分子建模也归他负责。这是闫创业的专长，他甚至为此专门写了个脚本，如何处理这些图像。从今年4月起，闫创业花了两个多月时间在搭建模型。“最大的惊喜来自小闫。”施一公说，因为此前人类对基因剪接体的认识精度只有29个埃米（1埃即纳米的十分之一，10的负10次方米），他跟闫创业说，只要做到20埃以内就可以。
第一次，用粗的数据算，结果是11埃、12埃，有戏！
过了几天，算出7埃，施一公问闫创业，还能不能再往前推？他答：好！
再过几天，算出5.4埃、5.3埃！
3.9埃！最后是3.6埃！
3.6埃的分辨率是什么概念？几乎看到原子。而且这个3.6埃是平均值，局部达到2.9埃，核心部分在3.0埃到3.3埃之间。“整个4月，像是做白日梦一样！”施一公说，课题进展势如破竹，这在几个月之前想都不敢想。
可是，之前有两年的时间，他们没有任何成果，过得又很苦，压力之大，外人无法想象。可就是这点，让老师格外赞赏，“他们很沉得住气，我特别不同意科研凭运气的说法，哪有运气，哪有捷径？”施一公说。
“除了睡觉，基本都在实验室”，万蕊雪说，“整个实验室里都有一种心气儿，就是要把成果第一个做出来”。
做课题的时间，杭婧用“黑夜中的摸索”来形容那段日子。课题小组长周丽君博士毕业出国接受博士后训练后，课题的重担就落在了两个年轻的女孩身上。前期样品的制备主要由杭婧和万蕊雪承担，经验相对缺乏、一下子没有了师兄师姐可以请教，她们只能依靠阅读大量的文献和反复进行实验来不断探索前行。到了课题的攻坚阶段，每天要在实验室工作14至16个小时。
在翻阅了大量的科研文献，做了无数次实验，最后在老师的指点下，她们确定选择裂殖酵母作为实验对象。现在看来，这个实验对象找得很准。
大量烦琐的工作要做，实验中哪一步最难？万蕊雪说：“对待每次实验都要加倍小心，不能觉得已经做过很多、很熟练了，就随便对待。”剪接体蛋白纯化每一步都要细致，尽量避免污染，避免蛋白变性。剪接体里的RNA，特别容易受到一种酶的污染，那种酶在实验室无处不在，如果那种东西进去，RNA就会被降解，所以，要求操作严谨。在制作样品时，要拉出梯度，根据时间、湿度的不同，反复实验，筛选适合的样品。
收集数据是3个人轮流，24小时运转。24小时轮流“趴”在电镜平台和计算机前，每半分钟记录一次数据，平均一个人一天要做960次记录。而且，赶上电镜状况不好，稍微振动，样品废掉。通宵下来，腰疼，肩膀疼。
有一次，闫创业受不了了，跑来跟施一公说，施老师，咱能不能再招两个能熬夜的新人？
这么乏味的工作，如何坚持那么久？“用电镜拍到好的照片就会特别兴奋，跟中了彩票一样。”一张张好照片在激励着3个人。
“实验虐我千万遍，我待实验如初恋。”杭婧开玩笑说。
在这项研究的最后冲刺阶段，3个人跟着老师每天“玩儿命写论文”，半个月的时间里，早的时候写到凌晨两点，晚的时候写到凌晨五六点，整个团队处在亢奋状态中。“我们还好，写到5点还能回去睡觉，施老师睡一会儿还要起来，精神抖擞地去上课。”万蕊雪说。
在施一公看来，每名学生有自己的特点，他们最需要做的，就是充分发挥自己的能力特长，通过长期严格的科研训练，在一个领域里做到极致。而这一过程，只能靠在实验室和团队中，通过导师的指导和引领、师兄师姐与师弟师妹之间手把手教学，以及大量的训练才能完成，“这就是积累和传承。”施一公说。
3个人的收获是丰厚的：杭婧和万蕊雪纯化工作做得非常棒，可以让蛋白质和RNA服服帖帖、性质稳定，成为适合结构解析的样品。这是他们实验室的绝招。闫创业改进了计算方法和单颗粒筛选方法，实现了针对局部区域的精细优化，从而计算出了高分辨率的酵母剪接体的冷冻电镜三维重构密度图。这是一种针对这个课题专门发展的计算方法。
“术业有专攻，小闫在这方面比我强。”施一公诚恳地说，2000多幅图片，每幅图片上100多个单颗粒，没有好的方法，根本不可能尽快做出来。《科学》的论文一发表，就有一些国际上的知名团队想吸引闫创业加入。
不少人曾拿“能不能获得诺贝尔奖”的问题来问课题组。因为已经有多个诺贝尔奖围绕分子生物学的“中心法则”产生，其中，RNA聚合酶的结构解析获得2006年的诺贝尔化学奖，而核糖体的结构解析获得2009年的诺贝尔化学奖。
施一公说，我们在研究一线，不会为了获奖而去做研究，大家应该关注什么难题没有解决，什么是更重要的问题，而不是去想获什么奖，历史自然会作出解答。他说：“我想让学生们觉得做科研很酷。”
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