开拓药业童友之：另辟蹊径，普克鲁胺或将成为新冠治疗“人民的新希望”【星医疗】

疫情爆发之初，瑞德西韦曾被冠以“人民的希望”。人们对瑞德西韦的期待在于，它一方面可以把病毒从阳性转为阴性，另一方面使轻症不向重症发展。但现在看来，这个“人民的希望”或许能在普克鲁胺上实现。

开拓药业CEO童友之博士

“老实说，我当时看到这个结果都不敢相信，那两天是恍惚的，实在没想过效果会这么好。”开拓药业CEO童友之博士回应。

2021年1月7日，开拓药业对外公布合作伙伴在巴西进行的普克鲁胺治疗轻、中症新冠男性受试者研究的最终临床数据。该试验由美国项目负责人和巴西研究者共同发起，开拓药业提供相关药物及部分资金资助。结果显示，134名普克鲁胺治疗组受试者没有一例出现住院，也未观察到相关不良事件。而在128名安慰剂对照组中，35名受试者病情恶化并住院治疗，住院率为27%。

随后，普克鲁胺治疗新冠女性受试者的中期数据也展示出积极效果。受试者的临床症状评估和住院情况中，普克鲁胺治疗组仅有发生一例住院，其余各项指标也远低于对照组。

普克鲁胺治疗新冠女性受试者中期数据

童友之称，这两项研究进一步验证了普克鲁胺在新冠治疗方面的潜力。除此之外，即使女性雄激素和雄激素受体（AR）的表达水平低于男性，阻断雄激素受体信号通路仍将带来不小的获益。

此前，如何从小分子层面将新冠病毒的感染途径抑制，并未成为主流探索方向。大部分被用于开发新冠治疗的小分子药物，主要针对病毒复制本身所涉及的相关酶和蛋白。童友之解释说，“像过去做HIV的药物思路一样”。而具体到病毒的感染与传播，业界则把视线聚焦到中和抗体、疫苗之上。

不过事实证明，普克鲁胺能够显著加快新冠病毒在体内的清理速度，降低新冠患者从轻症发展为重症的比例。短期用药带来的效果，显著优于礼来和再生元中和抗体的治疗疗效（礼来LY-CoV555降低住院或急诊率为72%；再生元REGN-COV2降低住院或急诊率为57%）。

抗雄激素药物“破圈”，

首次用于新冠治疗

2020年4月，SSRN期刊上发表一篇论文，揭示了AR拮抗剂抑制新冠病毒入侵宿主的两个关键蛋白ACE2 / TMPRSS2通路可能对男性新冠患者有益。这一成果来自开拓药业和苏州大学的早期探索。

“我们注意到一个很奇怪的现象，按理说，在疾病大量感染和传播阶段，性别造成的差异应该是非常小的，但新冠患者中，男性的病情进展、住院与死亡情况非常严重，女性则相对好一些。”童友之回忆，“于是，2月份的时候，我们收集了1339例新冠患者的临床数据，对背后的机制进行分析。”

在这项临床前研究合作里，开拓药业发现普克鲁胺作为AR拮抗剂，能降低ACE2和TMPRSS2在正常肺细胞及来自前列腺与肺癌的癌细胞的表达。但因为国内的疫情得到控制，缺乏新冠患者，更多的探索一度被搁置。

普克鲁胺抑制病毒进入细胞的机制

直到国外晚些报道的两个现象，再次引起童友之的注意。其中一个来自欧洲科学家做的回顾性研究，相关人员发现，接受雄激素剥夺治疗（ADT）的前列腺癌症患者，可以得到部分保护，不那么容易患有新冠。

到2020年6月，美国布朗大学教授、Applied Biology公司的总裁兼首席医学官Andy Goren博士，发表了有关雄激素性脱发与新冠发病机理具有潜在关联性的研究结果，也为AR拮抗剂作为早期药物干预新冠提供科学依据。

Applied Biology公司还在巴西发起一项抗雄激素治疗新冠患者的临床研究，计划招募254名年龄在50岁以上的男性新冠检测阳性受试者，划为两组接受度他雄胺、安慰剂分别联合标准治疗，主要终点是30天内受试者入院的比例。

童友之看到这一新闻后，与Andy Goren教授取得联系，并最终促成开拓药业与Applied Biology公司的合作。根据协议，双方将共同进行普克鲁胺治疗新冠的研究。2020年8月20日，第一例患者成功入组，而这也是首次将抗雄激素药物用于治疗新冠的尝试。

2020年11月，基于普克鲁胺治疗新冠男性受试者展示出的良好疗效，巴西政府卫生部门建议开拓药业继续与美国和巴西的临床研究者合作，由研究者发起普克鲁胺治疗新冠女性受试者的临床试验。该试验预计在2021年2月完成168名新冠女性受试者入组，最终的临床结果将在第一季度公布。

“实际上，我们也对普克鲁胺治疗重症患者进行探索，已经有一些实证案例显示，部分重症患者都靠这个药救过来。”童友之透露，开拓药业推进的另一个由研究者发起的临床试验，规模在600人左右，以快速对普克鲁胺在新冠重症患者中的效果进行确证。这个试验已经获得巴西的加速审评资格。

问题在于，既然普克鲁胺主要通过阻断感染途径，来实现新冠患者的治疗，那么当疾病进展到重症阶段，引起诸如炎症风暴等各种反应，此时的AR拮抗剂还能发挥多少作用？

对此，童友之进一步回应称：“新冠整个病程里，我觉得切断它（病毒）获得养分，始终是一个关键的因素，只不过在轻症患者中，这种治疗能获得立竿见影的效果。另外，我们前期对AR机制在控制很多免疫因子方面也做了探索，发现它具备一定的作用，但这能否将患者从死亡线上拉回来，还有待更多的研究证明。”

童友之认为，如果普克鲁胺具备正向的影响，即使单药无法实现高危病人的治愈，相关联合治疗也是值得尝试的方向。“临床上，肯定要一步一步走。”童友之补充道。

疫苗先后获批，

普克鲁胺还有后发优势吗？

尽管此前的研究者发起的临床试验（IIT）获得不错的成效，但想要推动药物最终获批，还是得回到注册性临床。根据对外公告，开拓药业下一步将在美国、中国、欧洲等地区开展2个III期全球多中心临床试验（MRCT），旨在治疗轻、中症的新冠患者。

为何直接跳过注册性II期试验？原因在于，新冠目前的形势依旧紧急，全球都在加速往前推进药物开发，而严格量效关系的摸索周期过长。更重要的是，普克鲁胺在乳腺癌、前列腺癌等适应症上已经做过尝试。2018年5月，开拓药业在苏州正式启动普克鲁胺抗肿瘤的III期临床。

“做癌症的临床时，我们对最高600毫克/天的剂量都进行了尝试，也没有发生药物安全性问题。而在巴西这两次研究者发起的试验中，我们的剂量仅仅是200毫克/天，相对来说属于一个保守区间。”童友之分析，后续的重症治疗，可能会加大普克鲁胺的给药剂量，找到合适的范围，但在轻、中症方面，200毫克/天口服剂量已经取得良好效果，暂无必要往上提高标准。

童友之还透露，出于速度更快的考量，开拓药业单独在美国开设一个III期临床，目前处在与FDA沟通阶段，即将正式递交IND。而另一个国际多中心的III期临床试验，核心目的是为了药物最终在中国获批。试验终点的选择方面，鉴于国内不以住院作为评判依据，所以，开拓药业选择把使用呼吸机设为一个临床终点。

2021年1月上旬，公司已向中国CDE递交了相关IND申请，其他地区的试验方案基本确定，也准备分别递交，预计涵盖巴西、菲律宾、马来西亚、西班牙、美国等不同国家。

与此同时，基于巴西开展的试验取得积极效果，开拓药业还正在中、美等国家申请突破性治疗快速审批途径，从而推动普克鲁胺的早日获批。

可是，随着全球疫苗研发进入冲刺阶段，mRNA新冠疫苗、灭活新冠疫苗等产品陆续上市，普克鲁胺还具备哪些优势？

“就算我们将来拥有更多的疫苗，可能也会面临病毒变异导致的预防失效风险。”童友之指出，“哪怕不发生病毒变异，我们还是需要有治疗的药物，因为上了呼吸机，进了医院，成为重症患者对个人的生命其实都是不利的影响，伴随性的疾病也会增多。要知道，1%的死亡率也会造成不小的恐慌，这种恐惧不消除，国家之间的往来还是受限。”

目前，全球范围内获批用于治疗新冠的特效药，只有瑞德西韦。2020年3月，为共同应对疫情，WHO启动一项名为“团结”（Solidarity）的全球性临床试验，试图从瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦与干扰素β1a这4种潜在抗病毒药物中找到治愈新冠的可能。可就在同年10月，WHO发布该项目的中期试验结果，4种药物疗法全部失败。

疫情爆发之初，瑞德西韦（remdesivir）还被冠以“人民的希望”。人们对瑞德西韦的期待在于，它一方面可以把病毒从阳性转为阴性，另一方面使轻症不向重症发展。但现在看来，这个“人民的希望”或许能在普克鲁胺上实现。

“普克鲁胺的用药时间短，只有15天，并且在前期就开始发挥作用，对阳转阴的速度加快，而住院比例是急遽下降的。价格方面，普克鲁胺和疫苗相比，小分子合成更容易放量，进而控制成本，安全性方面也得到一定保证。”童友之表示，虽然最终的效果有待III期临床的结果验证，只是在当前特效药物的开发上，AR通道无疑打开了一个治疗新方向。

值得注意的是，越来越多的业内人士注意到ACE2 / TMPRSS2治疗新冠的潜在作用，并尝试对降低AR信号的策略进行研究。近期发表在的PNAS期刊上的一篇论文通过数据证明，无论是借助已批准用于前列腺癌治疗的AR拮抗剂（例如恩杂鲁胺、阿帕他胺），抑或 AR降解剂（ARD-61），都可以导致TMPRSS2和ACE2表达的剂量依赖性降低，并减弱新冠的感染性。

AR对TMPRSS2和ACE2的调节及其在新冠感染过程中的作用示意图

而相比其他AR拮抗剂，例如比卡鲁胺和恩杂鲁胺，普克鲁胺具有“双重作用原理”：既能抑制AR的信号功能，又能降低AR蛋白的表达。这意味着，针对AR信号通道的新冠特效药研究方面，普克鲁胺或许具有独特的优势。

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