题图：《经常请吃饭的漂亮姐姐》
幸福就是，该做的事终于都做完了
知友：谷雨（100+ 赞同）
我很喜欢权志龙的一首歌，Black。里面有一段歌词：
If you ask me what happiness is
如果你问我什么是幸福
When the stuffs are done Baby
当事情终结 Baby
When the suffers are gone
当痛苦消失
第一次听这首歌的时候，我在痛苦备考 GRE。这段歌词可以说是非常戳心了。复习到后半段，心里想着的都是，还有多少多少天就能解脱了（其实所有的 Deadline 都带给我相同的感觉）。
在神经科学领域里，有关焦虑、抑郁、压力的研究不胜枚举，我们可以大致说出其生物学机制，还有相关的分子物质。
但是相比之下，愉悦情绪的研究就少得多了。有研究者认为，其实愉悦情绪，或者说幸福感，是没有恐惧和压力的感觉；也就是歌词里所说的，「当痛苦都消失」的时候。
然而我们都知道，生于世，我们是无法永远回避痛苦的。
有人说，生命是一场旅途。我觉得这句话可太美化生命了，也太误导年轻人了，也就能说给未成年人听听。
每一个生命都面临着生存威胁，当是一场永不能止歇的修行，须得跨过千难万险才得善终。非要说旅途也未尝不可，但不如以后配图放上「西天取经」吧。
每一个短暂的应激事件，都会让我们成长。
但那些长期的压力事件（chronic stress）又会带给我们什么？
长期暴露在压力之下，会从生理上改变有关 HPA 轴及自主神经应激反应的脑区的结构和功能；主要涉及下丘脑中的室旁核（paraventricular nucleus）、蓝斑核（locus coeruleus）海马、杏仁核和前额叶。
长期压力对下丘脑室旁核的影响
整体来说，HPA 轴的活动性和兴奋性会上升。这体现在促皮质激素释放激素（CRH）的表达加强（Herman et al. 1995），以及负反馈作用减弱（糖皮质激素受体 GR 减少；Makino et al. 1995）。进而影响到糖、蛋白质和脂肪的代谢。
长期压力对蓝斑核的影响
由于压力持续存在，蓝斑核去甲肾上腺能神经元受压力诱导产生的放电频率上升，同时，去甲肾上腺素的释放增多（Mana & Grace 1997）。另外，其对促肾上腺皮质激素释放激素更为敏感。
长期压力对海马的影响
形态学实验发现，若受到长期压力，海马的树突复杂性减少。也就是说树突数量及分叉都减少了。而树突上棘突的密度也下降了（Castaneda et al. 2015）。
不难想见，长时程增强作用（LTP）和记忆形成过程也会受损（Pavlides et al. 2002）。另外，神经发育过程减少（Dranovsky & Hen 2006），GR 表达也减少（Zhou et al. 2011）。
受到长期压力的海马神经元树突复杂性减少（Vyas et al. 2002）
实验中，长期给予动物皮质激素可以模仿出上述的大多数影响。如果使用 GR 拮抗剂则能够防止出现这些效应。
小鼠暴露于皮质酮后，其 GR 数量显著减少（Zhou et al. 2011）
长期压力对杏仁核的影响
负责负性情绪的杏仁核，在感受到压力之后会发生什么呢？由于压力事件一直未得到解决，杏仁核神经元会膨大（hypertrophy），树突上的棘突也变得更密了。杏仁中央核（central nucleus of Amygdala, CeA）。
长期压力对前额叶的影响
前额叶内发生的一个显著变化是，神经元树突分支减少，棘突变少，NMDA 和 AMPA 受体减少，突触蛋白也减少（Wohleb et al. 2016）。当然，前额叶内的 GR 表达也减少了。
压力和抑郁对前额叶椎体神经元的影响（Wohleb et al. 2016）
整体影响
整体来说，长期压力会导致情绪加工、突显加工（salience processing）和认知控制（cognitive control）之间的不平衡（Joels & Baram 2009）。也就是说，脑的自上而下调控减弱，而自下而上加工增强。
长期处于压力之下，再次遇到应激时间后，应激启动变快。
具体表现在 CRH 释放速度加快，由交感系统 MR 负责的战逃反应快。相对应的，应激的终止减慢，也就是说，由副交感系统 GR 负责的应对 - 适应反应变慢（之前我们已经提到，许多脑区的 GR 表达减弱）。
也就是说，长期的压力会导致压力适应「不良」（'mal'adaptation）。不过从某种意义上来说，这其实也是一种适应，无所谓良与不良，只是对现代生活中的个人不太有利。
与压力有关的心理病理过程：抑郁症
文章开篇我们提到，应激事件教会人成长。因为每次应激之后，我们的脑就会把成功的应对方式记录下来，以便后续遇到相似问题时可以快速解决。但问题是，万一解决不好呢？
那就有可能陷入习得性无助（learned helplessness）和抑郁中了。
重性抑郁障碍（Major depressive disorder, MDD），就是一种可由长期压力引起的心理 / 精神疾病。患者具体表现为，缺乏兴趣，快感缺失，常常感觉疲惫、体力不支，有悲伤、无价值感、无助感或罪恶感，出现自杀观念。
许多实验证据表明，压力是抑郁的风险因素：
1. 重性抑郁障碍的发病与发病前 3 个月中出现的重大生活事件（significant life events）的次数存在明显相关（Bizdinska, 1954）。常见的重大生活事件有亲友故去、结婚生子、离婚分手、学业和工作上的变动、搬家等。
2. 抑郁病人的脑脊液、下丘脑核团中促皮质激素释放激素水平上升，血浆中的皮质醇水平增高（Varghese and Brown, 2001）。
3. 动物模型中的长期压力会诱发抑郁症样行为。比如，同是强迫游泳任务，将小鼠放入装了水的大烧杯里，正常情况下它们会不断挣扎。但是受到长期压力影响的小鼠会很快放弃挣扎，就静静漂在水面…… 它们也会缺乏快感，对社交不感兴趣，也不再偏好糖水。
4. 抑郁病人的脑功能与长期处于压力之下的动物模型相似，其突显网络（salience network）功能增强，执行控制网络功能减弱，海马区萎缩。
5. 不过上述由长期压力导致的海马区萎缩及树突分叉减少的现象可被抗抑郁药消除。
6. HPA 轴活动性可作为抑郁症状复发和消除的预测指标（Zobel et al. 2001）。
改变，永远不晚
适当的压力对于鞭策我们不断学习、进步是有好处的。但如果长期处于压力之中，整个人会逐渐崩溃，逐渐变傻（跟自己比）。这是非常不利于我们的生活的。
那我们要怎样应对才好呢？
（以下为个人见解。讨论的是如何预防长期压力带来的不良影响，并非如何预防或治疗抑郁症）
首先，尝试从源头解决，消除压力源。
有许多压力，其实是我们自己施加给自己的。理想我（ideal me）与现实我（real me）的差距影响着我们的幸福感。
你的理想「我」应该成绩优秀，顺利升学，及时毕业，很快找到好工作，同时安稳地谈恋爱，在适婚年龄稳当步入家庭。
而现实「我」却各种「坎坷」，成绩一般般，申请被拒 / 考研落榜，gap 个一两年才入学，毕业工作已经想不下去，劝退者众多，就更别提什么恋爱结婚了。不是每个人都要拿优秀的标准要求自己。
你的人生，为什么一定要那么优秀、一定要那么顺利？
有些人很难接受自己「是个普通人」。而「不如意」才是常态——明白了这一点，有些「重大生活事件」也就不再重大了。
当个普通人的意思，不是说不上进，而是放过自己，一切「随缘」：做你想做的事情，好好做，尽力做，但是不要强求结果。结果好，自然是好；结果不好，也不意味着整个「你」都被否定了。
业余别给自己找太多事。「斜杠青年」的称号是好听，但不要勉强自己。
其次，如果压力源无法消除，就尝试改变自己的想法，积极应对。
比如，亲友的故去、恋爱、结婚生子、离婚分手之类的。如果很难面对，不妨找心理咨询师好好聊聊，或许会有不少启发。
再比如，无法避免的考试和 deadline。不如多翻翻书，多问问同学不懂的题目，提前准备一下。我大一大二时的导师说，焦虑的时候，去做令你焦虑的事就好了。
愿大家都能幸福。
参考文献
Mana, M. J., & Grace, A. A. (1997). Chronic cold stress alters the basal and evoked electrophysiological activity of rat locus coeruleus neurons.Neuroscience,81(4), 1055-1064.
Castañeda, P., Muñoz, M., García‐Rojo, G., Ulloa, J. L., Bravo, J. A., Márquez, R., ... & Mondaca‐Ruff, D. (2015). Association of N‐cadherin levels and downstream effectors of Rho GTPases with dendritic spine loss induced by chronic stress in rat hippocampal neurons.Journal of neuroscience research,93(10), 1476-1491.
Pavlides, C., Nivón, L. G., & McEwen, B. S. (2002). Effects of chronic stress on hippocampal long‐term potentiation.Hippocampus,12(2), 245-257.
Dranovsky, A., & Hen, R. (2006). Hippocampal neurogenesis: regulation by stress and antidepressants.Biological psychiatry,59(12), 1136-1143.
Zhou, Q. G., Zhu, L. J., Chen, C., Wu, H. Y., Luo, C. X., Chang, L., & Zhu, D. Y. (2011). Hippocampal neuronal nitric oxide synthase mediates the stress-related depressive behaviors of glucocorticoids by downregulating glucocorticoid receptor.Journal of Neuroscience,31(21), 7579-7590.
Vyas, A., Pillai, A. G., & Chattarji, S. (2004). Recovery after chronic stress fails to reverse amygdaloid neuronal hypertrophy and enhanced anxiety-like behavior.Neuroscience,128(4), 667-673.
Wohleb, E. S., Franklin, T., Iwata, M., & Duman, R. S. (2016). Integrating neuroimmune systems in the neurobiology of depression.Nature Reviews Neuroscience,17(8), 497.
Joëls, M., & Baram, T. Z. (2009). The neuro-symphony of stress.Nature reviews neuroscience,10(6), 459.
Bidzińska, E. J. (1984). Stress factors in affective diseases.The British Journal of Psychiatry,144(2), 161-166.
Varghese, F. P., & Brown, E. S. (2001). The hypothalamic-pituitary-adrenal axis in major depressive disorder: a brief primer for primary care physicians.Primary care companion to the Journal of clinical psychiatry,3(4), 151.
Zobel, A. W., Nickel, T., Sonntag, A., Uhr, M., Holsboer, F., & Ising, M. (2001). Cortisol response in the combined dexamethasone/CRH test as predictor of relapse in patients with remitted depression: a prospective study.Journal of psychiatric research,35(2), 83-94.
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