理论上，喷雾或吸入式疫苗
防感染效果比肌肉注射疫苗好![]()
11月15日起，北京东城区和石景山区可以预约接种吸入用重组新冠病毒疫苗(5型腺病毒载体)，目前仅用于加强免疫接种。此外，“北京丰台”公众号也在15日公布了目前可进行吸入用重组新冠病毒疫苗接种的点位。11月14日，杭州市首批吸入式新冠疫苗展开接种，这也是浙江首批接种的吸入式新冠疫苗。此前，“上海发布”公众号发文称，上海市于10月26日起启动吸入用重组新冠病毒疫苗(5型腺病毒载体)加强免疫。吸入用重组新冠病毒疫苗(5型腺病毒载体)利用对人体无害的腺病毒载体，将表达S蛋白的遗传物质递送进人体，利用雾化器将疫苗雾化成微小的颗粒，通过吸入方式经口腔呼吸到达肺组织，激发黏膜、体液、细胞三重免疫。吸入用疫苗接种者分为三步：先深呼一口气(不可对着雾化杯呼气)；第二步，口含雾化杯吸嘴，深吸至杯中无雾；第三步：憋气5秒以上，然后正常呼吸，接种结束。“北京石景山”公众号文章指出，吸入用新冠疫苗通过口腔吸入的方式，可使雾化后的疫苗经过呼吸道最终抵达肺部，在产生体液免疫和细胞免疫的同时，激发呼吸道黏膜免疫，而呼吸道黏膜免疫可能是预防感染和阻断传播更有效的方法。关于以吸入用和喷雾疫苗为代表的黏膜疫苗，本刊此前曾做过报道。喷雾疫苗会改变新冠大流行吗？
本刊记者/牛荷
本文发于2022.9.26总第1062期《中国新闻周刊》杂志
“这类新冠疫苗可以直接激活人体的第一道防线——呼吸道表面的黏膜免疫，有助于减少个人感染和人群传播。将其和注射疫苗联合使用，能产生更全面的免疫保护。”当地时间9月7日，在瑞士日内瓦的新闻发布会上，世卫组织卫生紧急项目负责人迈克尔·瑞安回复记者提问时说。瑞安提到的疫苗正是通过鼻子或嘴巴给药的黏膜疫苗，目前全球已有数十个研究团队和公司正在研发。就在会议召开前，中国和印度的两款黏膜疫苗先后获批。其中，中国康希诺生物研发的吸入式腺病毒载体疫苗——克威莎雾优于9月4日作为加强针被国家药监局纳入紧急使用。两日后，印度巴拉特公司生产的液体滴鼻疫苗在当地获得紧急使用批准，主要用于未接种者。这两家公司都未公布III期临床试验数据。这两款黏膜疫苗的接连获批引发业内广泛关注。9月6日，《自然》杂志发表了题为《喷雾疫苗如何改变大流行》的文章。“喷雾或吸入式疫苗在效果上没有太大区别，都属于黏膜疫苗，通过上呼吸道给药，刺激机体产生黏膜免疫。”香港大学生物医学学院教授、病毒学专家金冬雁对《中国新闻周刊》分析说。金冬雁分析说，目前投入使用的新冠疫苗大多为肌肉注射类，这类新冠疫苗对预防重症和死亡有着显著效果，但在预防感染方面起到的作用有限。一般肌肉注射类疫苗进入人体后会引发免疫反应，产生的T细胞可杀死被感染的细胞，B细胞则产生中和抗体。这些细胞和抗体在血液中循环，往往触及到鼻子和呼吸道时，感染者已出现症状。“敌人已经发生进化，世界需要下一代疫苗来应对。”5月16日，耶鲁大学医学院免疫学教授岩崎明子在《纽约时报》的专栏中写道，理想情况下，疫苗可以进入鼻内的黏液层刺激机体产生抗体，在病毒引发症状前给予其打击。她打比方称，“这类似于在房子外面设置警卫以巡逻入侵者，而不是把警卫放在建筑物的走廊里，希望他们能抓住入侵者”。通常黏膜包括鼻腔、口腔、生殖道或胃肠道内的湿润表面，这是大多数病原体进入人体的地方，也被称为人体的第一道防线。在金冬雁看来，肌肉注射类疫苗能诱导全身免疫反应，但无法很好刺激黏膜免疫，防感染效果较弱。黏膜疫苗诱导的局部免疫反应类似于自然感染，理论上，防感染效果比肌肉注射疫苗好，但诱导的全身免疫效果较弱，更适合作为加强针使用。有的黏膜疫苗与注射疫苗一样，只是改成了鼻喷的液滴形式，有的黏膜疫苗则在成分或制备工艺上有所不同。克威莎雾优使用的制剂成分与注剂型疫苗相同，但改用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，通过口腔吸入方式完成接种，每次的剂量仅为肌注剂型的1/5，即0.1毫升。衡量肌肉注射疫苗效力的主要方式是测量血液中的中和抗体水平，水平越高免疫保护越强。黏膜疫苗则缺乏明确参照。印度巴拉特生物制药公司把鼻腔黏膜疫苗试验中测到的血清中和抗体水平与肌注疫苗引发的中和抗体水平做比较，但这难以比较出黏膜疫苗真实的防感染效力。康希诺的比较方式与之类似。7月，发布在医学预印本平台MedRxiv上一项未经同行评议的研究，对康希诺吸入式疫苗的免疫效果和安全性做了评估。研究中，接种两剂灭活疫苗的419名成年受试者被分别纳入低剂量雾化组、高剂量雾化组和灭活组，前两组的受试者分别吸入0.1毫升和0.2毫升的疫苗。结果显示，吸入加强剂产生的抗体水平高于肌肉注射疫苗引发的抗体水平。“公司开展了上万人的吸入用新冠疫苗序贯免疫临床试验。”9月6日，康希诺生物在互动平台透露，积累的大量安全性及免疫原性数据显示，头疼、疲乏和发热等不良反应在吸入疫苗里发生总量大幅下降，尤其是在老年人中下降幅度更大；使用吸入用新冠疫苗序贯加强后28天，针对奥密克戎活病毒的交叉中和抗体滴度是用灭活疫苗同源加强的22.8倍。9月14日，瑞典卡罗林斯卡学院研究者在《新英格兰医学杂志》发表的一项研究给出了“黏膜免疫是否防感染”的最新数据。该研究中，共338名接种3剂疫苗的医务人员入组并参与了随访，其中57名受试者在随访中感染了新冠病毒。结果显示，99％的受试者体内存在高水平的血清抗体，62％的受试者体内存在黏膜免疫球蛋白A抗体。高水平的免疫球蛋白A抗体能将感染奥密克戎的风险减少一半以上。“这些发现表明，呼吸道中的黏膜抗体有助于防止感染奥密克戎。要确认黏膜疫苗是否比肌注疫苗更具保护作用，仍需要进一步研究。”研究人员在论文中写道。值得注意的是，该研究并未披露医务人员接种3剂疫苗类型的具体信息。德国华裔病毒学家、埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉告诉《中国新闻周刊》，黏膜疫苗想要实现突破，首先要在临床上验证疫苗有效性，其次要比现有灭活疫苗和mRNA疫苗更有优势，这两点加大了黏膜疫苗的临床试验难度。流行病学专家、复旦大学公共卫生学院教授姜庆五告诉《中国新闻周刊》，以吸入式疫苗为例，雾化的颗粒状疫苗进入人体，产生有效免疫反应并不容易，会受到雾化颗粒大小、性质的影响。肌肉注射更容易提供精确剂量的药物，鼻喷式疫苗则很难做到。因为疫苗颗粒进入人体后，要先经过鼻孔毛、呼吸道的致密黏液层这样的天然免疫屏障，还会受到打喷嚏影响。岩崎明子在前述《纽约时报》专栏文章中提到，黏液层是一道难以逾越的屏障，简单将常规疫苗喷到鼻子上，很难产生强大免疫反应。康希诺生物的工作人员告诉《中国新闻周刊》，吸入用疫苗的雾化器是一款机械自动化设备，操作相对简单，可使剂量精准到0.1毫升，接种一次吸入用疫苗后至少可维持六个月高效免疫。“雾化整个过程都是设备机械化自动处理，例如雾化的颗粒大小、吸入剂量等。雾化颗粒的大小有严格生产标准，以保证有效激活黏膜免疫。”鼻子中产生的抗体通常是短暂的。“相对针头注射，很多人对鼻喷雾剂接受度可能更高。但现在鼻腔疫苗面临的问题是免疫力能在人体持续多久。”在岩崎明子看来，目前为止，在动物实验中，抗体和记忆免疫细胞在鼻腔中只能持续几个月。如果这种免疫力随着时间的推移而减弱，将这类疫苗作为非处方类的助推剂，每4~6个月用一次，应对新冠大流行最有意义。德国著名的病毒学家克里斯蒂安·德罗斯滕今年3月表示，在鼻子或喉咙中喷洒疫苗是一种阻止新冠传播的方法。在金冬雁看来，无论是mRNA疫苗、灭活疫苗，还是黏膜疫苗、针对奥密克戎的二价疫苗，都应发挥其优势。应将黏膜疫苗与现有其他疫苗结合起来，尽可能实现免疫和预防效果最大化。记者：牛荷（niuhe@chinanews.com.cn）
编辑：杜玮
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