又是罕见血栓！美国建议暂停接种强生疫苗
年轻女性或面临更大风险。
撰文 | 燕小六
美国时间4月13日，美国疾病控制和预防中心（CDC）、美国食品和药物管理局（FDA）发表联合声明，称由于出现罕见但严重的血栓病例，建议各州暂停接种强生腺病毒载体新冠疫苗，并审查不良反应病例、评估其潜在意义。
根据该联合声明，截至美国时间4月12日，美国已接种680万剂相关疫苗，共出现6例血栓病例。患者均为女性，年龄在18-48岁。她们在接种强生新冠疫苗后6-13天，出现血栓症状，随后被诊断出脑静脉窦血栓形成（CVST）并伴有血小板减少症。目前有1人死亡，1人收治ICU、情况危殆。
美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇13日在记者会上表示，暂停接种强生疫苗是出于谨慎考虑，以让相关机构进一步了解出现不良反应的患者状况及不良反应发生机制等。
当地时间4月13日，澳大利亚广播公司报道，澳大利亚政府称不会购买强生公司相关新冠疫苗。“强生疫苗是一种腺病毒载体疫苗……政府目前不打算再购买任何腺病毒载体疫苗。”
南非卫生部长兹韦利·穆凯兹称，南非有近30万医护人员已接种强生疫苗，未有血栓报告。鉴于美国建议，南非将暂停接种该疫苗。
知名病毒学专家、香港大学医学院金冬雁教授告诉“医学界”，已有研究发现腺病毒载体疫苗引起特殊的自身免疫反应，致血栓形成。从接种数量和不良反应例数看，这一不良反应发生几率低，接种仍“利大于弊”。他表示，应就这一不良反应展开流行病学研究，以便有效规避风险，将后续接种中出现血栓的几率减至最低。
图片来源于CNBC
被“寄予厚望”的腺病毒载体疫苗
腺病毒载体新冠疫苗是用经过改造后无害的腺病毒作为载体，装上编码新冠病毒的刺突蛋白。接种该疫苗后，腺病毒较强的感染能力可迅速进入人体细胞。免疫系统会把它当做“真正的新冠病毒”，实施打击，从而诱导、产生免疫记忆。不具备自我复制能力的腺病毒载体则被机体代谢掉。
腺病毒载体并不是“全新技术”，已广泛应用于基因治疗。针对艾滋病毒的腺病毒载体疫苗也曾进行过较大规模的人体试验。
在新冠疫苗研发跑道上，腺病毒载体疫苗被多方寄予厚望。除去能同时诱导体液免疫和细胞免疫外，相较于最早上市的mRNA新冠疫苗，腺病毒载体疫苗产能充足，不用低温保存，便于运输。且随着新冠变异株感染病例增加，此类疫苗被发现对变异株也有较高的保护效力。
《财富》杂志报道，强生新冠疫苗于2021年2月底在美国获批紧急使用。欧洲药品管理局（EMA）于3月11日，也批准其有条件上市。彼时，美国埃默里大学卡洛斯·德尔里奥（Carlos del Rio）教授曾公开表示：“它无疑将成为全世界范围内首选疫苗。”
图片来源于Bloomberg
2篇独立研究，
解读疫苗和血栓关联
目前，全球有4款获批上市的腺病毒载体新冠疫苗。除强生外，还包括牛津大学和阿斯利康联合研发的Vaxzevria（原名Covishield），中国康希诺生物与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所的“克威莎”，及俄罗斯加马列亚流行病与微生物学国家研究中心的“卫星五号”。
其中，强生和阿斯利康相关疫苗皆已报告血栓形成病例。
截至3月底，英国接种近2000万剂阿斯利康疫苗，报告79例血栓形成，包括脑静脉窦血栓和肠静脉血栓，有19人死亡。与之相对的是，在接种辉瑞新冠疫苗的人群中，未发现血栓形成病例。
而欧洲药品管理局（EMA）3月31日称，欧洲至少报告62例阿斯利康疫苗接种者出现血栓症状。德国病例未完全包括在内。英国《金融时报》数据显示，截至4月1日，德国约270万相关疫苗接种者中，出现31例血栓报告，29例是20-63岁的女性。
此前，英国和欧洲多国卫生主管部门将相关病例视为“偶合事件”。即在使用药物/疫苗后，恰巧发生和药物/疫苗无关的疾病的现象。
但德国疫苗监管机构保罗-埃里希研究所发现，在阿斯利康疫苗接种者中，血栓发生率高于同体质的未接种者。3月16日，德国宣布暂停使用该款疫苗。此后，包括EMA、世界卫生组织（WHO）等纷纷启动评价措施。EMA很快得出结论，称“相关疫苗不增加接种者血栓栓塞事件几率”。WHO也表态“疫苗接种获益仍大于风险，会继续关注有关进展”。
基于EMA结论，保罗-埃里希研究所于3月19日宣布，重启阿斯利康疫苗接种工作。几乎是在重启当日，德国格赖夫斯瓦尔德大学附属医院发布新闻稿，称在接种腺病毒载体疫苗后发生血栓的患者体内，发现一种“可以导致血栓”的抗体。研究团队建议各国医疗机构，将此类情况称为“疫苗相关血栓性自身免疫性血小板减少症”（VIPIT）。
4月9日，《新英格兰医学杂志》发布德国格赖夫斯瓦尔德大学及德国联邦疫苗和生物医学研究所等联合研究，揭示腺病毒载体疫苗和血栓形成的关联。文章显示，研究团队报告11名平均年龄36岁的阿斯利康疫苗接种者，在接种疫苗后5-16天发生血栓症状。在发生一种或多种血栓事件者中，包括9例脑静脉血栓，3例内脏静脉血栓，3例肺栓塞，4例其他血栓。其中，6人死亡，有5例有弥散性血管内凝血（DIC）。
加上随后追踪的28名患者，所有出现血栓形成者，均测出针对血小板因子4（PF4）的抗体。研究结论显示，或是因为少数人接种疫苗后，产生PF4抗体，导致血小板在人体免疫系统作用下无序凝集，大量消耗身体内的血小板储备。当PF4抗体浓度过高时，或致死亡。这一过程类似于肝素诱导的血小板减少（HIT）。
德国研究团队称，其发现为诊疗指明方向，即可以用小分子抗凝血药物抑制血栓形成，再用免疫疗法清除血浆内PF4抗体。在这一试验性治疗方案公布以后，相继有医疗团队宣布成功治疗相关患者。
就在德国研究发布同日，《新英格兰医学杂志》还发布挪威奥斯陆大学医院研究，亦称接种腺病毒载体疫苗后，在PF4抗体水平高的人群中发现血栓。“这种抗体很少见。除了疫苗，没有其他原因能解释为什么这些人会出现这样的免疫反应。”研究领导者、挪威奥斯陆大学医院血液学教授兼首席医师Pål André Holme称。
“就此关联性，后续还需要进一步研究，了解PF4抗体生成原因和机理，特别是与针对腺病毒的体液免疫反应的关系。”金冬雁教授告诉“医学界”。
资料来源：
1.Johnson & Johnson Vaccine Suspension—What This Means For You. Scientific American
2.What to Know About the J&J COVID Vaccine Pause. WebMD Health News
3.If you've recently had the J&J vaccine, watch for these rare symptoms, CDC says. CNN
4.The Gender Vaccine Gap: More Women Than Men Are Getting Covid Shots. KHN
5.Why would a Covid vaccine cause rare blood clots? Researchers have found clues. STAT
6.Troubled Covid-19 Vaccine Rollout in Europe Nears Possible Turning Point. WSJ
7.Scientists Say They Found Cause of Rare Blood Clotting Linked to AstraZeneca Vaccine. WSJ
8.Professor om mistenkte vaksinebivirkninger: – Årsaken er funnet. VG
9.Joint CDC and FDA Statement on Johnson & Johnson COVID-19 Vaccine. CDC
10.Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. NEJM. DOI:10.1056/NEJMoa2104840
11.Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. NEJM. DOI:10.1056/NEJMoa2104882
12.阿斯利康疫苗的“凝血事件”始末. 卤煮疫苗
来源：医学界
责编：田栋梁
校对：臧恒佳
制版：潘颖
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