两岁女童就诊后死亡，炎琥宁注射液为何引争议？

药监局曾警示不良严重反应

撰文 | 汪航

7月28日，山东临沂平邑县2岁女童在县中医医院东院区经抢救无效去世。

女童妈妈告诉“医学界”：“女儿26日发烧37.7度，办理住院后，医生诊断为疱疹性咽峡炎，西药给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染，中成药予炎琥宁静滴以清热解毒，当晚发烧38.6度，服用布洛芬后体温有所下降。”

“27日到医院继续输液，当天下午仍有反复发烧的情况”。28日中午12点，女童在输液过程中发生抽搐，体温42度，继而昏迷，面目青紫，心率达220/分。下午17:30，心率降至50左右，口吐血，交班医生看其瞳孔放大后立马进行心肺复苏，仍不幸去世。

危重护理记录单 图片来源：受访者供图

“入院时被确诊为疱疹性咽峡炎，最后死亡原因竟是病毒性脑炎。”女童妈妈在微博上还原了就诊信息，并向院方提出质疑。据悉，死者前后曾使用过多种药物，具体死因还需等待医疗鉴定机构确认，女童妈妈称目前仍在等待尸检结果。

虽然致死原因仍不明确，但女童生前使用过的药品“炎琥宁注射液”在微博中引起热议。有网友留言称：“中成药炎琥宁早就让儿科拉黑了，绝对不建议使用。”

“医学界”发现，在2009年的药品不良反应信息通报中，原国家食品药品监督管理总局曾通报过炎琥宁/穿琥宁的安全性问题，并指出：炎琥宁/穿琥宁注射液慎用于儿童。

药品不良反应信息通报 图片来源：国家药品监督管理局

药监局警示不良严重反应

国家药品不良反应监测中心2009年发布的第二十三期《药品不良反应信息通报》中，曾提醒医疗机构医护人员和药品生产经营企业，警惕穿琥宁和炎琥宁注射剂的严重不良反应。

《药品不良反应信息通报》原文摘录 图片来源：国家药品监督管理局

《通报》称，穿琥宁和炎琥宁注射剂，两个品种在体内代谢的有效成分相同、适应证相同、给药途径相同，也存在类似的安全性问题。

据悉，2005年11月，原国家食品药品监督管理总局发出通知，要求修改穿琥宁注射剂说明书，增加“目前尚无足够儿童用药的临床资料”，删除用法用量项“小儿酌减或遵医嘱”等内容。“但自2006年后，国家中心仍收到相当数量的儿童用药严重病例。”

通知原文 图片来源：国家药品监督管理局

在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，炎琥宁注射剂的严重不良反应也以全身性损害为主。严重病例的临床表现为过敏性休克、呼吸困难、窒息衰竭、剥脱性皮炎及四肢麻痹昏迷等症状，其中，53%的患者为14岁以下儿童，38%的死亡患者因为药品引起的过敏性休克。

而在炎琥宁注射剂死亡病例报告中，死因除药品引起的过敏性休克外，还包括呼吸骤停、窒息、心脏骤停等。2016年，解放军第406医院妇产科医生胡伟发表题为《炎琥宁注射液致过敏性休克死亡1例》的个案报告：

“病例中，与过敏性休克直接关联的药物有头孢呋辛钠和炎琥宁注射液。该患儿家属自述患儿无药物过敏史，头孢呋辛钠皮试阴性，其说明书提示该药偶尔引起过敏反应。炎琥宁引起的不良反应最快在7 min内出现，最迟在7天后发生。患儿在炎琥宁输注完，头孢呋辛输注初出现不适，时间关联性强，用法用量、滴注速度、适应证符合说明书相关要求。使用的所有药物、一次性输液器和注射器均在有效期内；同一批号的药物在其他患者应用中未出现类似反应。因此，认为此过敏反应由炎琥宁引起。”

胡伟在报告中指出：“炎琥宁注射液在基层医院广泛应用，目前虽无皮试要求，但关于炎琥宁注射液毒副作用的报道仍很多，结合本案例，甚至出现严重并发症，导致患者死亡。”

炎琥宁注射剂也曾引发过医疗事故。据《长江商报》消息，2012年，安徽合肥曾有10名婴幼儿感冒发烧，年龄集中在6个月至3岁之间，在使用炎琥宁注射剂输液后出现寒战、发热、紫绀等过敏性反应，“集体”休克。

后经合肥市药品不良反应监测中心分析，排除溶剂、空气、针头等导致不良反应的可能，最终怀疑是与使用的药品有关。医院也发现，在发生不良反应的婴幼儿中，90%都使用了某制药公司生产的炎琥宁注射剂。

“这药（炎琥宁）我们现在已经不用了。”江苏省中医院儿科主任医师叶进此前在接受新华报业采访时表示，炎琥宁注射剂因为之前在其他地方发生过不良反应被叫停。

此外，炎琥宁注射剂还存在超剂量用药、超适应证用药和过敏体质用药的不合理使用现象。上述《通报》建议，医护人员应充分了解两种注射剂的用药风险，严格掌握其适应证，权衡患者（尤其是儿童患者）的治疗利弊，应谨慎用药。用药前仔细询问患者的过敏史，如需用药，须严格按照说明书规定的用法用量给药，不得超剂量应用。

药品不良反应信息通报原文 图片来源：国家药品监督管理局

炎琥宁注射液是中药还是西药？

争议之一包括炎琥宁注射液的药品归属问题。“医学界”发现，部分网友、医生将其定义为中药注射液，但炎琥宁注射液的药品注册文号为“国药准字H”，属化学药品。

一名匿名药师告诉“医学界”，很多化学药都是天然药提取精制而来的，中药提取物是多成分的混合体，而化学药则是有稳定的化学单体或复盐。

在临床中，部分医生认为炎琥宁是中药提取物，属中成药注射液。也有医生提出炎琥宁是经过冻干粉剂提炼而成，虽然炎琥宁注射液的主要成分是炎琥宁，但辅料包含盐酸半胱氨酸、枸橼酸、丙二醇，认为炎琥宁是西药。

“医学界”梳理发现，在注射用炎琥宁的药品说明书中，其主要成分“系植物穿心莲提取物——穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐”，主要适应证为病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。穿心莲作为一种中草药制剂，已被广泛运用到病症治疗中。

2014年，《中国药物警戒》曾刊登一篇学术文章探讨炎琥宁注射剂致不良反应的一般规律和特点，题为《582例炎琥宁注射剂不良反应文献分析》，作者来自国家药品不良反应监测中心、常州市武进区药品不良反应监测中心和常州市第二人民医院。

论文截图

文章通过资料提取与统计分析，结果显示，在582例不良反应中，儿童患者发生率高：6岁以下儿童病例数居首位，占38.83%；其次为7-14岁儿童，占18.90%。

而在582例病例中，包含不良反应表现637例次，涉及了多个系统-器官，主要为皮肤及其附件损害、全身性损害、呼吸系统损害等，不良反应以皮疹、发热、过敏反应等最为常见，严重可致过敏性休克。

分析文章同时指出，炎琥宁注射剂没有儿童用量的具体说明，只注明小儿酌减或遵医嘱，医师往往凭经验或者成人用量缩减给患儿用药。结论认为：要重视炎琥宁注射剂引起的不良反应，加强儿童用药监测。

“医学界”从一份注射用炎琥宁的说明书上发现，在“药物过量”和“药代动力学”两项内容中都注明为“未进行该项试验且无可靠参考文献”，没有明确指出炎琥宁的安全剂量和相关药代动力学研究。

注射用炎琥宁说明书

对此，上述药师告诉医学界：“西药上市并不一定要出具‘药代动力学’研究，质量控制标准、疗效和安全性才是必须的。”至于药品说明书中“未进行该项试验且无可靠参考文献”，他认为该表述的主要原因是没有纳入儿童试验对象。

成分类似的喜炎平曾被紧急叫停

儿科医生孔令凯曾在关于手足口病的治疗指南中建议：“不要静脉注射喜炎平、炎琥宁等中药注射液，它们均没有效果，反而有因注射这两种中药导致孩子死亡的病例。”

“医学界”梳理发现，炎琥宁注射剂的主要成分和“喜炎平”类似，均为穿心莲内脂，部分临床医生认为，炎琥宁可以用喜炎平代替，而喜炎平则为中成药，曾在2017年就被国家食品药品监督管理总局紧急叫停。

图片来源：国家药品监督管理局

对于家长来说，喜炎平并不陌生，它曾被称为儿科常用的“明星药品”，但却不是第一次被曝不良反应事件：

2012年，食药监总局发布药品不良反应通报，提示警惕喜炎平注射液对呼吸系统、心血管系统等造成严重不良反应。

2011年1月1日至2011年12月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关喜炎平注射液的病例报告共计1476例（单用喜炎平注射液病例报告971例，占65.79%）。涉及14岁以下儿童患者病例报告达1048例，占整体报告的71.00%；其中严重报告28例。

2017年，国家药品不良反应监测中心监测发现，江西某制药公司生产的喜炎平注射液在甘肃等地发生十多例寒战、发热等严重不良反应，被国家食药监总局勒令停产待检。

2017年12月2日下午，10岁男童在输液过程中突然出现休克症状，经抢救无效不幸身亡。根据姐姐提供的就诊信息，孩子死亡前注射的药物正是5%葡萄糖注射液+喜炎平注射液。

2017年2月，中华人民共和国人力资源和社会保障部公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》，目录对26类基层常用的中药注射剂做了限制——只有二级以上医疗机构才能使用，喜炎平为其中之一。

通知原文 图片来源：中华人民共和国人力资源社会保障部

另据复旦大学附属儿科医院消化科副主任医师黄志恒此前在《健康时报》撰文发布的儿童禁用/慎用名单显示，喜炎平注射液被要求对1岁以下婴儿禁用，而炎琥宁/穿琥宁注射液则被归为中药注射液行列，注明为儿童禁用。

图片来源：健康时报

众多中药注射剂都被要求强调“儿童禁用”

“医学界”梳理发现，目前尚未有炎琥宁注射液被列为儿童禁用的相关通知文件，在炎琥宁注射液说明书注意事项中，“儿童用药”内容为“小儿酌减，或遵医嘱”。

炎琥宁注射液说明书 图片来源：中国医药信息查询平台

黄志恒在文章中回忆此前的从医经历，他提到因为知识浅薄曾给一个患儿使用炎琥宁注射液，结果孩子出现过敏、休克，经抢救后才脱离生命危险。

“现在还记忆犹新，后悔不已，为了孩子们的健康安全，我们医院早几年就不用中药注射液了。”

儿科医生裴洪岗发文称：“中药注射液由于成分复杂，严重过敏反应频发致死等风险，再加上没有明确的获益，所以任何人都不应该用。”

近年来，中药注射剂不良反应争议颇多。“柴胡注射液”是世界上首个重要注射剂品种，已临床应用70多年。此前，柴胡注射液作为“退烧针”在儿童发热治疗中应用普遍，2018年国家药监局发布公告，决定对柴胡注射液说明书禁忌项下须列出“儿童禁用”。

紧接着，双黄连注射剂被要求对4岁以下儿童禁用，丹参注射液、清开灵注射液、参麦注射液对新生儿和婴幼儿禁用，血塞通注射液对儿童禁用。

国家药品不良反应监测中心发布的《国家药品不良反应监测年度报告（2020年）》指出，2020年中药不良反应/事件报告按照给药途径统计，注射给药和口服给药所占比例分别是33.3%和56.4%，注射给药中，静脉注射给药占97.8%。

根据南方医药经济研究所此前发布的《2016年儿童用药安全调查报告白皮书》，国内儿童药物不良反应发生率约为12.9%，新生儿为24.4%，药物不良反应率是成人的2倍。

报告同时指出，“因为用药不当，中国每年有约3万儿童陷入无声世界，造成肝肾功能、神经系统等损伤的，更是难以计数。”

参考文献：[1]丁伟,程刚,董铎,韩文敏,吴桂芝.582例炎琥宁注射剂不良反应文献分析[J].中国药物警戒,2014,11(11):675-678.[2]两岁小孩发烧退热后死亡！孩子发热，这四种药不要乱用，很危险．健康时报.[3]国家药品监督管理局官网.[4]别"儿戏"！最新儿童用药黑名单请收藏武汉日报.[5]岁男童打点滴后死亡！儿科医生：如果发现医生给你孩子开这几种药，一定要说不.健康时报.[6]胡伟.炎琥宁注射液致过敏性休克死亡1例[J].航空航天医学杂志,2016,27(07):931-932.

来源：医学界

责编：凌骏

校对：臧恒佳

制版：舒茜

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