他用粪菌治疗80多种疾病，还开创了一个新学科
“医学前辈们把各学科的一亩三分地都分好了，突然有人跑来说，你那块地我也可以‘耕’一下。这就是我常做的事。”
过去十多年里，有1万多名患者从全国各地、欧洲、美国奔赴南京医科大学第二附属医院，在这里接受粪菌移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）治疗。
自闭症、抑郁症、帕金森病、肿瘤、难治性艰难梭菌感染……患者病况各不相同，接受的疗法却一样，医生将经过处理的粪便微生物群注入他们的肠道，重建菌群平衡。南医大二附院微生态医学科主任张发明教授坚信，粪菌移植不是一种辅助治疗手段，在许多疾病的诊疗中，它起到关键性作用。
带着这种执着，十多年来张发明专注于粪菌移植的临床诊疗和研究。他也被誉为“中国粪菌移植第一人”，开发了粪菌移植洗涤技术和新一代移植技术，并创建一个全新临床医学学科——“微生态医学科”。
但围绕粪菌移植的争议始终存在，甚至早年间有人写信给发布张发明论文的期刊，认为这是对读者的误导。毕竟，用一种方式治疗多个科室的多种疾病，“万能靶点”的概念总显得与现代医疗的精准医学理念相违背。
张发明也早已习惯了这种质疑，他希望随着治疗患者量的不断增加，能不断提升粪菌移植在不同疾病中的证据等级，从根本上更大程度改变医学指南，为粪菌移植正名。
南医大二附院姜家园院区2号楼4层有一个1300平方米全新的实验室，再加1号楼1层的病区，张发明创建的全球第一个“微生态医学科”就在这里。科室的门牌两个手掌就能盖住，“大楼是之前就建好的，院里说挂个大牌子就要重新凿墙，装修成本高，影响美观，不给弄。”张发明笑着说。
尽管门牌不大，但相比十多年前仅仅6平方米的实验室，改变已然天翻地覆。去年夏天，张发明团队在这里发表了全球首个用粪菌移植治疗渐冻症的研究报告，经过数个疗程的粪菌移植，3年间患者的症状恶化两次得到了逆转，运动功能得到持续改善。
张发明还透露，预计在今年年底，科室将发布全球首个针对癫痫患者的粪菌移植临床试验数据，“从2015年至今，我们在癫痫的治疗中取得了出乎意料的结果。其中时间最长的一位患者，已经有8年没有出现症状复发。”
“我们治疗的都是药物难治性癫痫，患者尝试了各种方法无效，最后才找到我们。”张发明告诉“医学界”，“包括放射性肠炎，它被认为是一种‘无药可治’的疾病，但经过我们的治疗大部分患者可以痊愈，这是一个革命性的进展。”
张发明甚至还将粪菌移植用于白血病患者，期望菌群能够调节患者的免疫状态，从而实现对化疗的“减毒和增效”，同时治疗骨髓移植后的免疫排异和肠道感染。目前，团队已经对超过100例白血病患者展开了治疗。还有肾移植、肝移植患者都是如此。
虽然在斯坦福大学发布的2023年“全球前2%顶尖科学家榜单”里，张发明名列中国消化领域中的前茅，但他做过统计，在自己治疗的多达80多项病种中，患者接近一半都属于肠外疾病。
张发明也因此笑称自己是传统学科的“掘墓人”，“医学前辈们把各学科的一亩三分地都分好了，突然有人跑来说，你那块地我也可以‘耕’一下。这就是我常做的事。”
十多年前开展粪菌移植时，张发明时常会从睡梦中惊醒。粪菌移植是要从健康捐献者处收集粪便，处理后再将其移植给患者，理论基础是肠道菌群及其代谢物会参与神经、全身免疫系统调控。但由于这之间的直接关联性不明确，同时被认为具有侵入性、感染风险等，很长一段时间里并不被现代医学界所接受。
“那时，我总是半夜一遍遍地给值班护士打电话交代医嘱。太多事情处于未知，克罗恩病合并腹腔脓肿、复杂瘘等重症用粪菌移植治疗的后果是什么？患者死亡了怎么办，发生医患纠纷怎么办......”张发明说。
“遇事不决就找PubMed”是张发明缓解焦虑的主要方式。成立团队后，“我要求加入团队的医护每天都要看英文文献，看看哪些病种可能与肠道菌群、免疫相关，有哪些证据支持粪菌移植，还有哪些奇思妙想。每周都要举行研究小组会。
早年间，讨论会是选在周末，有时要从早上9:00一直开到晚上。现在时间改了，每周一早上7:00全科室医护就要开始前沿技术的学习，晚上6:00还要研究课题讨论。而在每周四下午举行的则是跨学科、跨医院、跨地域的疑难病讨论会，不同领域、不同医院的专家也会加入激烈讨论。
2022年，张发明团队和全球著名胃肠病学专家Thomas Borody教授经过一系列证据的搜罗分析，共同在《中华医学杂志》发表文章指出，过去10年间，全世界一共报道了85种病接受过粪菌移植的治疗，主要涉及消化系统、神经系统、代谢相关、肿瘤相关疾病。
“我们从提出将粪菌移植作为多种疾病挽救治疗的科学假设，到临床实践，几乎全靠自己的摸索进行。”张发明说，“我们需要研究适应证、剂量、途径、安全性和原理，非常小心翼翼地去研究这个技术。”
张发明的博士导师是著名消化内科专家、中国工程院院士樊代明，2008年在第四军医大学完成博士研究生学习后，2009年至2012年间他两次前往美国约翰斯·霍普金斯医院进行学习和研究。
远赴美国本来是为了学习前沿的消化内镜技术，但与同事的一次病例讨论，却引起了张发明对粪菌移植的浓厚兴趣，让他走上了一条与大多数消化科医生不同的职业道路。
在那次讨论中，医生们商讨着如何尝试将粪水灌给病人，用来对抗抗生素治疗无效的艰难梭菌感染。2011年初，《自然·医学》发表了长篇采访专题，三位权威美国消化科专家公开呼吁，要将粪菌移植作为严重艰难梭菌感染的一线手段，可避免手术和死亡。
但当时粪菌移植的前景并不明朗。2010年前后，微创技术热火朝天，国内消化学科加速迈进“内镜时代”，“当时我就思考，内镜赛道太‘热’了，要想做出开拓性成绩的概率非常低，”张发明回忆道，“但粪菌移植这个领域仍知之甚少，如果我去专研，就有可能创造出全新的价值。”
粪菌移植的第一步是要制备菌液。最初的操作方式非常原始，医生将粪便倒入一台近似“榨汁机”的设备，加水搅拌，过滤粪便残渣，再将液体经一系列医学处理，最后通过鼻空肠管或胃肠镜等输送进患者肠道。
“你上完厕所搅一搅马桶，就知道制备菌液是什么感觉了。有几个医生愿意做这个工作？”张发明说，在正式启动治疗研究前，他想要先改变菌液的制备方式，开发一套全自动标准化设备，并设计出了原型图纸。
那段时间，他一有空就在约翰·霍普金斯大学工程领域实验室走廊转悠，碰到“中国面孔”立即上前搭话，“同学，你是工程专业的吗？”最终，一位来自天津大学生物医学工程专业的交换生成了张发明最初的合作设备开发伙伴，俩人一起设计出了原型图纸。2012年回国后，张发明又花了一年多的时间，在实验室里进行原型机的测试，不断完善细节。
2013年，粪菌移植在美国被首次写入艰难梭菌感染（CDI）治疗指南，并被《时代》杂志评为2013年“十大医学突破”之一。2014年，这台机器正式生产并投入临床使用，成为全球第一个智能化的粪菌分离系统。
除了研发设备，在美国留学期间，从古代医学里粪菌移植相关的“偏方”，到现代医学微生物稳态与人体系统的关联、在不同疾病中潜在的作用机制，张发明研读了大量的文献，并在《美国胃肠病学杂志》发布文章，阐述了粪菌移植的医学世界史，并首次提出要将粪菌移植推向标准化。
这篇文章随后也被《新英格兰医学杂志》《自然》《消化内镜》等期刊的大量相关论文所引用，张发明在文中写道，随着粪便制备设备和移植方式的发展，更多患者可以从标准化的粪菌移植中获益，治疗更加便利，疗效也将更好。
虽然刚回国就晋升副主任医师，但粪菌移植过于冷门，张发明只有一个约6平米左右、由办公室改造而成的实验室，用于粪菌移植研究和开展治疗前的筹备工作。2012年10月25日，张发明用他设计全新的技术路线，在南医大二附院完成了中国第一例粪菌移植术，治疗的是一名腹痛难忍的克罗恩病患者。
克罗恩病是一种原因不明的肠道炎症性疾病，会引起消化道组织肿胀，导致腹痛、腹泻、营养不良等，无有效根治手段。张发明向院领导申请尝试新疗法，并通过了伦理委员会的审批。首台手术非常成功，患者在移植后3小时腹痛症状大幅减轻，12小时后症状几乎消失。
那年冬天，张发明又用粪菌移植救治了十余名克罗恩病患者。2014年9月，张发明团队在《胃肠病学和肝病学杂志》发表相关研究，是当时全球样本量最大，对于难治性克罗恩病患者接受粪菌移植的研究报道。
除了克罗恩病，那几年张发明还陆续开展了对艰难梭菌感染、溃疡结肠炎、糖尿病并发症等患者的粪菌移植治疗试验。在2015年的一篇论文中，他还阐述了粪菌移植对睡眠和性功能障碍的潜在作用。同一年，粪菌移植获得了江苏省卫健部门医疗服务立项批准，从试验性疗法“转正”，首次在中国获批医疗收费技术服务。
尽管取得了一系列成绩，可粪菌移植依旧不被国内学界所认可。在各类相关学术会议中，张发明总是全场倍受“瞩目”的那一个，“他们一开口，就问我开展治疗的高级别证据是什么？如何证明疗效和粪菌移植直接相关？”
“不知道、不相信、不敢做”，面对同行们的质疑，当时的他无法给出有力的回答。甚至直到今天，粪菌移植领域研究最透彻的、国际公认可以用于治疗的依旧只有艰难梭菌感染，其他疾病虽也有证据报道，但几乎都存在争议，只是程度不同。
但张发明还是坚持己见，“没有治疗就没有证据”“人肠道内的细菌数量达到10的14次方，是一个极其复杂的微生态系统，不能一味地去‘抠’其中的通路、靶点......而要从整体角度去看待菌群的影响，那就是免疫和感染。”
依照这套理论，张发明“关起门来”，继续尝试用粪菌移植治疗阿尔茨海默病、自闭症、帕金森病、渐冻症等与免疫有关的精神或神经系统疾病。2017年，张发明报道了全球首例粪菌移植治愈癫痫患者的病例报告，并注册了该领域的第一项临床试验。
团队还将粪菌移植应用于癌症患者的相关免疫、胃肠道等并发症的控制。“治疗选择的相应适应证，有些是前期已有文献支持，有些是在治疗其他疾病时偶然发现的。”张发明说，“这些患者此前也都已接受过常规治疗无效，如果我们不去尝试，就永远不会知道粪菌移植能发挥怎样的作用。”
国际学界粪菌移植的相关进展，也给张发明打了一针“强心剂”。
2023年7月，加拿大学者在《自然·医学》发布研究成果，他们将粪菌移植联合PD-1抑制剂应用于晚期黑色素瘤患者的一线治疗，结果显示20位患者中4人完全缓解，9人部分缓解，2人病情稳定超6个月，客观缓解率和临床获益率分别为65%与75%。这要明显优于历史数据——在此前的试验中，单药使用PD-1抑制剂的客观缓解率为44%。
2019年，美国一名73岁的患者被曝出在粪菌移植临床试验中死亡，给整个领域泼了一盆冷水。
当年4月，《新英格兰医学杂志》公布了此案的细节，研究人员称在粪便移植物中发现了一种罕见的多重耐药菌。文章发布几天后，美国FDA紧急叫停了一系列临床试验，并专门召开会议，讨论如何对这一技术实施监管。
“这件事加剧了同行对我们工作的质疑，这促使我们做出了一个决定，公开中国菌群移植平台上的安全性数据。”张发明告诉“医学界”。
中国菌群移植平台是一项公益性的管理和研究平台，是基于最初的中华粪菌库紧急救援计划发展而来。该计划由张发明和樊代明院士共同发起，也是消化系统疾病国家临床医学研究中心的核心项目。
“对于难治性肠道感染患者，粪菌移植能在危急关头挽救生命，但不是每家医院都有相应的技术和资源。”张发明说，“我们决定无偿为各地医院的医生开展移植培训，并在需要治疗时，第一时间寄送标准化的粪菌移植物。”
安全性保证是推广粪菌移植的前提。事实上，在张发明回国开展移植试验的头两年，他发现治疗后的患者发热率接近20%，“不少人会高烧至40度，虽然没有导致严重的后果，但却给我们医生带来紧张的情绪。”张发明说。
为此，张发明提出了“洗涤菌群移植”（WMT）的概念。类似输血从最初的“输全血”到革命性的“成分输血”，张发明利用自主研发的智能化粪菌分离系统和洗涤程序，去除了菌液中的白三烯、皮质酮、前列腺素（PG）等容易导致引起炎症和发热反应的物质。“现在移植后发热几乎不会发生”。
而针对粪便捐献者，团队也会进行严格的初筛、面试、全面体检，评估肠道菌群是否健康、是否存在感染、传播疾病的风险。
另一方面，张发明还发明了经内镜肠道植管术（TET）。TET就像是肠道中的“静脉留置针”，将高分子软管通过肠镜长期固定在结肠深处，无痛、一段时间后自主排除。通过这种方式，实现了患者只需进行一次肠镜手术，就可接受多次的粪菌移植治疗。2020年，《柳叶刀》发表综述称，“TET途径是未来粪菌移植发展的一个有前途的方向。”
截至目前，全国已有超过100家医院和中国菌群移植平台建立了合作关系，整体不良反应事件发生率仅为国际同期的1/20。
粪菌移植也愈发受到学界关注。
2022年11月30日，全球粪菌移植领域迎来高潮。美国FDA批准了首款粪菌移植产品RBX2660，通过导管灌肠给药，用于18岁及以上艰难梭菌复发感染患者。这被认为是“微生态制药赛道的破冰”，一度被当作“偏方”粪便制剂，成为正式获批的医药处方。
从初入国内时的无人问津，到被当作“前沿技术”井喷式开展，粪菌移植用了10余年。
大约从2020年起，我国广东、北京、山东等地陆续启动了类似“粪菌移植治疗自闭症”的临床项目，号召公众“捐粪”的消息也频繁登上新闻头条。有统计数据显示，菌群移植正在成为生物医药领域新赛道，细分市场的全球规模约500亿美元。
对此，美国微生物科学院院士赵立平教授曾对“医学界”表示，由于开展门槛较低，粪菌移植的火热并不奇怪。“肠道菌群作为一个整体的生态系统，结构破坏后会加重各种疾病，在理论上是没有问题的。”
“但大家一窝蜂地进来，在低水平临床应用上不断重复，出现了很多参差不齐，甚至互相矛盾的结果，却很少有人深入下去，把基础问题搞清楚。”赵立平认为，粪菌移植的突然火热，可能反而对整个领域的健康发展有负面影响。”
赵立平被张发明视作是“这一领域的前辈”，他的观点也正是张发明所担忧的。至今，张发明仍没有完全放开菌群移植平台的权限，其他医院通过这一平台，只允许治疗艰难梭菌这样的难治性感染患者。
“微生态医学目前还处于发展的初期形态，主要是提供纯粹的医疗技术服务。但所有技术都存在趋利性和有限生命周期，如果不能形成一个系统学科，那无论当下有多么火热，很容易昙花一现。”张发明说。
于是，在经历了整整10年的研究与探索后，2023年初，张发明以医院肠病中心为基础，创建了全球第一个微生态医学科，并在南京医科大学开设了《微生态医学》课程，做学科所需的教育和人才培养。
“我们原来的专科训练背景是胃肠病学，要‘跨圈’去治疗原本归属于其他学科的病人，开展粪菌移植，还要求医生要对内分泌和代谢、肿瘤、免疫系统、泌尿系统、神经精神系统等疾病有全面的诊疗能力。这迫切需要从学科层面去整序和归类，产生一个新的临床医学学科。”
“同时通过这一全新的学科，我们也希望粪菌移植在方法学、循证证据等上能不断取得突破。随着治疗样本量的扩大，不断对当下的模式进行补充或者修改，提升粪菌移植的证据等级，最终改变医学指南。”张发明说。
但粪菌移植可能性的边界在哪？在哪些领域它将彻底改变现有的诊疗模式，又在哪些疾病的治疗中最终将会被证伪？张发明也无法给出准确的回答。
“我的一个老师吴开春教授曾经和我说，选择去做开创性的工作，尤其是可能会影响当下诊疗格局和学科划分的，一定会‘命途多舛’。”张发明说，“一开始我也没想好，但做着做着也就更加确信，无论最终结果如何，这都是值得我一辈子投入的事。”
来源：医学界
责编：文 慧
编辑：赵 静
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