咨询天天见 | 由诺欣妥专利滑铁卢来看联合用药型技术的专利布局（上）

诺欣妥（LCZ696，沙库巴曲缬沙坦钠片）是诺华公司开发的用于射血分数降低的慢性心力衰竭的组合药物，为沙库巴曲（sacubitril）和缬沙坦（valsartan）以1:1比例形成的三钠半五水超分子络合物[1]的口服制剂。该药物于2015年7月获FDA批准上市，有分析机构预测：其全球销售额将高达100亿美元[2]，如此广阔的销售前景使得诺欣妥仿制药市场成了中国药企的竞争高地。目前，恒瑞医药、江苏豪森、正大天晴、信立泰、万邦医药、四环制药、先声药业、复星医药、千金湘江药业等10余家公司均关注过沙库巴曲/缬沙坦（盐）组合药物的研制[3]。

2018新年过后，医药IP圈爆出了重磅新闻，诺欣妥在华获批上市不足一年的时间，核心专利之一ZL201110029600.7（CN102091330B）在华遭遇滑铁卢，即包含（i）缬沙坦或其盐和（ii）沙库巴曲或其盐的药物组合物被中国专利复审委员会宣告全部无效。

药物从上市到达销售峰值一般需要4-8年甚至更长时间，诺欣妥于2017年7月才获CFDA批准上市，中国市场尚未成熟铺开，核心专利若被无效意味着首家仿制企业将获得绝佳的市场窗口期，谁获得了首仿资格谁就是潜在的市场赢家，正因如此，投资者纷纷将目光投向利好公司的股票。由于近期在研究医药领域的专利布局，笔者更关心的是诺华围绕诺欣妥都做了哪些专利布局，这其中又有何策略，又能为我国药企提供哪些借鉴。

诺华诺欣妥专利布局

LCZ696为沙库巴曲（sacubitril）和缬沙坦（valsartan）以1:1比例形成的三钠半五水超分子络合物，该药物用于慢性心力衰竭。FDA的Orange book共列出了6件美国专利（US7468390B2、US8101659B2、US8404744B2、US8796331B2、US8877938B2、US9388134B2），其对应两个专利族（WO2003/059345A1和WO2007/056546A1）。WO2003/059345A1主要涉及包含沙库巴曲和缬沙坦的药物组合物，WO2007/056546A1则包括了沙库巴曲和缬沙坦三钠半五水超分子络合物。

图1.诺华诺欣妥专利布局

事实上，诺华围绕诺欣妥所进行的专利布局，远不止这两件。截止2018年2月诺华公司围绕诺欣妥至少申请了23项PCT专利申请（截止2018年2月8日公开的数据）（参见图1），布局的主题包括药物组合物、复合物（络合物）、制剂、沙库巴曲类似物、沙库巴曲盐、其他联合、医药用途以及沙库巴曲中间体（参见图1）。

在这些专利申请中有一部分是紧密围绕着诺欣妥产品所构建的，例如核心专利药物组合物（WO2003/059345A1）、沙库巴曲和缬沙坦三钠半五水超分子络合物（WO2007/056546A1）、超分子复合物的固体制剂（WO2009/061713A1）、诺欣妥核心适应症心衰在机理（心房增大和/或重构）、症状（增加PWV和PP）、细分病种（慢性心肌 48 30885 48 14939 0 0 2312 0 0:00:13 0:00:06 0:00:07 2880缩心衰）以及给药方案方面的用途（WO2014029848A1、WO2017037577A1、WO2015028941A1和WO2016181284A1）。

而更多的则是外围专利，这些外围专利主要包括三类，一类为围绕着诺欣妥扩展患者和由此开发的新剂型，如WO2017134600A1涉及库巴曲和缬沙坦联合治疗儿童心衰，而WO2017134597A1则涉及通用儿科给药的迷你片，该信息反映出诺华围绕沙库巴曲和缬沙坦的组合很可能在开发儿科药物。第二类则涉及沙库巴曲类似物（WO2011061271A1、WO2012065956A1、WO2012065953A1、WO2014126972A1以及WO2014126979A1）及沙库巴曲（包括结构类似物）中间体（WO2016128924A1、WO2017051326A1、WO201709843A1以及WO2018007919A1），由第二类专利中解读出的信息为:诺华一直在优化组合药物中的活性成分，沙库巴曲是其主要优化的活性要素。第三类则涉及其他的替代性联合用药，如基于其他AT1拮抗剂与NEP抑制剂的联合用药（WO2006086456A2、WO2007045663A2），基于血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和另一活性物质组合（WO2007056324A2），以及ARB+NEP抑制剂+MR拮抗剂+BB的组合（WO2017006254A1）等。第三类专利似乎反映出的是诺华寻求新联合用药的研发探索，然而细分析其专利布局的策略却发现也不尽然，那么第三类专利布局的目的究竟是什么呢？我们明天来揭晓。

注释：

[1] ZL200680001733.0

[2] 百亿级畅销药遇挫 诺欣妥在华遭遇专利“滑铁卢” ，http://mp.weixin.qq.com/s?src=11&timestamp=1517879076&ver=681&signature=00VwjGvaHOpfmnv0YcNXqiaFH66FILbWaEwORK53Va4C0PWMHaJFXY6wZB1WupHGLgZa6z7t*fGGEO1g3CCG9PVz1OyIZKWVL4qyzC9xLy-E3inUjzAp4fbL-iEO5a7M&new=1

[3] 仿制药VS原研药？专利大战将成新常态，

http://www.sohu.com/a/214733129_99930887.

如需咨询更多详细内容

请联系邮箱：[e-mail]

电话：[phone]

作者简介

王 菲

数据与咨询事业部高级检索分析师

国家知识产权局副研究员/原导师级审查员

医药领域专利检索分析专家

▼

延展阅读