盘点丨检查点抑制剂免疫治疗相关不良事件及管理（二）

导读

检查点抑制剂与其他器官中出现的不常见副作用相关。某些情况下，这些副作用非常危险或致命。

肾脏

急性肾损伤是检查点抑制剂免疫治疗的罕见并发症。对于严重肾损伤患者，停用检查点抑制剂免疫治疗和皮质类固醇治疗。据报道，最常见的潜在病理是急性肾小管间质性肾炎，免疫复合物肾小球肾炎和血栓性微血管病。来自13名患者（在7个中心进行肾活检）的系列研究和多个大型临床试验数据表明：

▪ 单一药物（ipilimumab，nivolumab，pembrolizumab）治疗的患者发生任意级别急性肾损伤的概率为1%-2%，而nivolumab+pembrolizumab联合治疗的患者的发病率约为5%。单药治疗时，3级或4级急性肾损伤发生率小于1％，而nivolumab+ipilimumab组合发生率则为1.7%。

▪ 检查点抑制剂免疫治疗后，肾毒性诊断中位数为91天（范围21-245天）。血清肌酐中位数峰值为4.5 mg/dL。

▪ 肾活检病理检查显示急性肾小管间质性肾炎12例，血栓性微血管造影1例。

▪ 13名患者均停止了检查点抑制剂免疫治疗。 11名患者接受皮质类固醇治疗，其中9名患者改善。1名血栓性微血管病患者虽然使用糖皮质激素治疗，但并未改善，另一名患者暂时改善但随后恶化。 另外两名患者没有接受免疫抑制治疗，肾功能未恢复。

外分泌胰腺疾病

除非临床疑似胰腺炎，否则不建议监测无症状患者的血清淀粉酶和脂肪酶。只有在无症状或胰腺炎症症状情况下，血清淀粉酶和脂肪酶升高的无症状患者才可以使用皮质类固醇治疗。

CTLA-4和PD-1抑制剂试验（3/4级发生率约10-15%）中，许多患者血清淀粉酶和脂肪酶水平升高，但是实验室检查结果不符合急性胰腺炎的标准，并且大多数患者无症状。在无相关症状情况下，淀粉酶/脂肪酶升高的临床意义仍属未知。

据报道，CTLA-4抑制剂治疗的患者出现免疫相关胰腺炎。既往具有胆源性胰腺炎病史的患者的腹部症状伴有淀粉酶和脂肪酶升高的实验室证据。

神经系统疾病

多数神经系统综合征与ipilimumab和抗PD-1药物的检查点抑制剂治疗相关。病例系列研究表明，约1%-3%的患者出现神经毒性。Guillain-Barre综合征患者特别明显，1例术后ipilimumab辅助治疗引起治疗相关死亡。

其他神经系统病变并发症包括重症肌无力，可逆性后部脑病综合征（PRES），无菌性脑膜炎，肠道病变，横贯性脊髓炎和自身免疫性脑炎。严重神经系统免疫相关不良事件应该应用皮质类固醇治疗。咨询神经科专家，以考虑其他治疗方案，如血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。

心血管毒性

无明显心脏风险因素病史情况下可能发生心脏毒性，并且可能与更广泛的肌炎以及其他irAE相关。尽管静脉血栓与检查点抑制剂免疫治疗的关系不太清楚，但是既往检查点抑制剂免疫治疗相关不良事件研究可见静脉血栓栓塞。疾病发病时间可变，但是nivolumab+ipilimumab联合治疗后可见致命性心肌炎。

药物警戒研究中，nivolumab+ipilimumab联合治疗较nivolumab单药治疗的患者心肌炎发生率更高。高剂量类固醇可用于心脏并发症的治疗，但是尽管采取了积极治疗，某些情况下，症状还是可能会进展。肌钙蛋白升高或传导异常的患者应立即转诊至冠心病监护病房或心脏移植病房。高剂量类固醇治疗后没有立即反应的患者应考虑及早制定心脏移植排斥反应剂量的类固醇（甲基强的松龙每天1g）并加入麦考酚酯，英夫利昔单抗或抗胸腺细胞球蛋白治疗方案。

血液学疾病

据报道，检查点抑制剂治疗的患者出现红细胞发育不全，中性粒细胞减少症，血小板减少症，获得性血友病A和冷球蛋白血症。与其他irAEs一样，如果是类固醇难治性症状，标准治疗方法为初始皮质类固醇治疗，并加入其它免疫制剂。

眼睛疾病

CTLA-4抑制剂ipilimumab治疗与眼部炎症相关，表现为巩膜外层炎，结膜炎，葡萄膜炎或眼眶炎症。发病率低于1%，症状包括畏光，疼痛，眼睛干涩和视力模糊。Pembrolizumab或nivolumab治疗相关的眼内炎症（葡萄膜炎）是一种罕见但重要的临床事件。

尽管现有数据有限，但两种检查点抑制剂类药物联合应用时，眼部疾病风险可能增加。推荐进行眼科咨询，应用局部皮质类固醇（如1％醋酸泼尼松龙混悬液）治疗可能有帮助。口服皮质类固醇可用于严重（3/4级）或难治性患者的治疗。

风湿性和肌肉骨骼疾病

检查点抑制剂治疗研究中可见广泛的风湿性毒性。这些毒性包括炎症性关节炎，唾液功能障碍（干涩综合征）和炎性肌炎等。这些副作用的发生率尚不明确。

总结

▪ 抗PD-1和CTLA-4免疫检查点抑制剂对晚期黑色素瘤的治疗具有显著影响，并且正在迅速成为其他恶性肿瘤的治疗手段。

▪ 治疗与免疫相关不良事件（irAE）相关，通常是暂时性的，但偶尔可能很严重或具有致命性。最常见和最重要的irAEs是皮肤病，腹泻/结肠炎，肝脏毒性和内分泌疾病，但其他部位也可能受到影响。

▪ 快速识别irAEs并迅速启动局部或全身免疫抑制可以改善预后。抗CTLA-4抗体较抗PD-1（nivolumab，pembrolizumab）或PD-L1（atezolizumab，durvalumab，avelumab）抗体治疗的副作用更常见。Nivolumab联合ipilimumab较单独使用任一种药物毒性更大。

▪ 一般而言，治疗中度或重度irAEs需要中断检查点抑制剂并启用皮质类固醇免疫抑制剂治疗。治疗因观察到的毒性严重程度而异。

▪ 2级（中度）免疫介导毒性患者应该禁止应用检查点抑制剂治疗，直至症状或毒性级别降为1级或更低。如果一周内症状未消失，应开始使用皮质类固醇治疗（泼尼松0.5 mg/kg/天或对等药物）。

▪ 3级或4级（严重或威胁生命）免疫介导毒性患者应该永久停用检查点抑制剂治疗。 应给予高剂量皮质激素（强的松1〜2 mg/kg/d或对等药物）治疗。症状消退至1级或更低时，可在至少一个月内逐渐减量类固醇。

▪ 如果约三天后皮质类固醇无法有效治疗免疫治疗相关腹泻，可考虑使用英夫利西单抗（5 mg/kg）治疗。英利昔单抗不应给予免疫介导肝炎患者。

患者，护理人员和临床团队之间频繁而一致的沟通对于成功管理irAE至关重要。

参考文献：

1.Michael Postow, MDJedd Wolchok, MD, PhD.Toxicities associated with checkpoint inhibitor immunotherapy.UpToDate Terms of Use. Feb 22, 2018.

2.Cappelli LC, Gutierrez AK, Baer AN, et al. Inflammatory arthritis and sicca syndrome induced by nivolumab and ipilimumab. Ann Rheum Dis 2017; 76:43.

3.Cappelli LC, Naidoo J, Bingham CO 3rd, Shah AA. Inflammatory arthritis due to immune checkpoint inhibitors: challenges in diagnosis and treatment. Immunotherapy 2017; 9:5.

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