4月，与新药相关的新闻一次次刷爆热点：九价HPV疫苗仅8天完成注册申请获批上市、自主取得的临床试验数据将获得最长12年保护期、进口抗癌药“零关税”，这些热点的背后是国内对高品质新药的强劲需求。

新一轮药品医疗器械审评审批制度改革以来，医药创新受到史无前例的高度重视。在2017年10月公布的深化药品医疗器械审评审批改革意见中，更是将“鼓励创新”放在了首位。那么审评审批制度改革后的一系列措施中，有哪些真正戳中了药品创新的痛点呢？近期，动脉网梳理出了以下5项具有代表性的措施，统称为“痛点措施”。

这些措施刚好戳中药品创新的“痛点”

痛点措施1：药品上市许可持有人制度

2015年3月，国务院出台《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（以下简称《改革意见》），提出“开展药品上市许可持有人制度试点（Marketing Authorization Holder，MAH）”。

同年11月，全国人大常委会第十七次会议授权国务院开展药品上市许可持有人制度试点工作，试点期限为三年。2016年6月，国务院颁布《药品上市许可持有人制度试点方案》，宣告上市许可持有人制度的试点工作在北京、上海、江苏、山东、四川等10个省、直辖市推进。

药品上市许可持有人制度，是指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业等主体，通过提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度。

在该制度下，上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一主体，也可以是两个相互独立的主体。

在此之前，根据《药品管理法》和《药品注册管理办法》，药品注册审批实行上市许可与生产许可“捆绑式”管理，即药品注册的申请人和权益人只能是药品生产企业，药品批准文号只能颁发给具备药品生产许可证的医药企业。

目前我国境内制药企业“多、小、散”正是肇始于上市许可与生产许可“捆绑式”管理：制药企业不甘心将自主知识产权转手其他厂商，要让自主药品上市就只能建厂，从而形成一个厂只能生产一个品类药品的分散局面。

而MAH的核心是药品批准文号和生产许可的分离，戳中的正是药企生产能力与创新能力不匹配的弱点。

MAH无疑激发了独立研究机构对药品研发和创新的积极性。目前我国的独立研究机构主要是科研院所与医药研发外包服务公司（CRO），并且更加关注药物的有效性和安全性。

例如，上海再鼎医药公司作为国内知名的医药研发外包服务商，曾经将一款抗肿瘤药品以 1 亿美元的价格转让给国际制药巨头英国阿斯利康公司，后者将其在全世界生产，总销售额已经超过了 100 亿美元。

药品上市许可持有人制度在上海实施后，再鼎医药公司已经有 4 个药品进入试点，其中一个自身免疫系统的处方药委托给德国企业勃林格殷格翰生产。预计在两年内企业有望将其独立运营上市销售。

痛点措施2：临床试验机构资格认定实行备案制

2017年10月，国务院出台《关于深化审评审批制度改革，鼓励药品医疗器械创新的意见》（以下简称《深化改革意见》），提出“临床试验机构资格认定实行备案制管理。具备临床实验条件的机构在食品药品监管部门指定网站登记备案后，可接受药品医疗器械注册申请人委托开展临床试验......鼓励社会力量投资设立临床试验机构。”

在此之前，按照《药物临床试验机构资格认定办法》，临床试验机构资格认定需要医疗机构提出申请，通过初审、形式审查、现场检查等程序，门槛较高。

数据显示，我国二级以上医疗机构已经超过1万家，三级以上医疗机构2000多家，而通过临床试验机构资格认定的600多家，其中能够承担I期临床试验的机构仅有100多家。

临床试验是新药研发中耗时最长、投入最多的环节，往往决定了新药“生死”，临床试验机构短缺无疑成为新药研发的又一痛点。“临床试验机构资格认定备案制”直指这一痛点。

中山大学肿瘤防治中心临床研究部、国家药物临床试验机构主任洪明晃表示，临床试验机构资格认定改为备案制后，部分临床试验能力强、服务意识好、研究水平高、伦理效率高的机构将脱颖而出，机构之间将出现明显分化。同一个机构的不同专业，同一个专业的不同研究者都将出现分化，临床试验将逐步走向精细化和专职化并出现第三方伦理和试验单位，逐渐积累形成品牌效应。

此外，“备案制”之后会吸引更多社会力量参与到临床试验中，从而增加临床试验机构数量，缓解现有临床试验机构的压力。事实上，公立医院与民营医院、三甲医院与其他类别医院都能机会平等地参与药物研发，也有利于有资质的CRO的快速发展。

目前国内有很多很多经验丰富的CRO组织，可以通过资本或股权的形式，帮扶一些新的临床机构提高专业技术水平、组织管理能力、伦理审查能力，以项目为纽带，让新机构得以承接高水平的临床试验项目。

痛点措施3：优先审评审批制度

《改革意见》提出解决药品积压、鼓励创制新药。 2016年，原食药监局出台《关于解决药品注册申请积压，实行有限审评审批的意见》提出对具有临床价值的新药、临床急需的仿制药实行优先审评审批，由此我国建立了药品注册优先审评的新模式。

“优先审批”被视为已经服役11年的“特殊审批”的升级版。2007年，在《药品注册管理办法》中“特殊审评”的概念首次被提出；2009年，《新药注册特殊审批管理规定》出台，对“特殊审评”的适用范围和程序作了细化。

“优先审批”较“特殊审批”扩大了范围，增列了改良型药品。两者都采用“插队”的思路缩短药品审评审批时间。药监局局长张茅：“逐步实现新药上市审评审批时间由7-8年缩短到2-3年。”

药品注册申请严重积压，制造了新药上市等待时间过长的痛点，“插队”可以有效加速新药上市。

例如，第三代肺癌靶向药奥希替尼（商品名为“泰瑞沙”）的提前上市，该药品原计划上市时间是2019年，但2017年3月24日，泰瑞沙即获批准，距离企业正式提交上市申请不到2个月。

根据原食药监局发布的《2017年度药品审评报告》，排队待审评的注册申请由2015年9月高峰时的近2.2万件降至4000件；仿制药一致性评价申请的审评审批平均用时约70个工作日，仅为法定时限的一半；新药临床试验申请首轮审评审批平均用时约为120个工作日，为法定时限的1.09倍，基本实现按法定时限审评审批。

痛点措施4：接受境外临床试验数据

《改革意见》提出“鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用。”

两年多以后，《深化改革意见》提出“接受境外临床试验数据。在境外多中心取得的临床试验数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，可用于在中国申报注册申请......”

在此之前，《药品注册管理办法》中明确规定申请境内上市的药品必须是已经在境外上市的药品，或者已经完成了前两期临床试验，这就决定了新药境内上市始终比境外上市“慢半拍”。实际上慢的往往不止半拍，而是2-3年的上市延迟期间。

新药研发风险非常大，进入临床试验阶段的药品背后事可能5000多个失败的化合物，而5000多个失败的化合物则对应着超过10年的研发时间跨度。

新药研发成本也相当高，据统计，新药研发成本从1975年约1.4亿美元，上涨到2009年约12亿美元，到2012年，全球新药的研发成本已经高达到15－20亿美元。

然而新药的市场独占期却相对较短，专利保护是实现新药独占市场的唯一渠道，而专利保护时长通常不会超过20年，如果扣除上市审批环节占用的时间，真正能够独占市场的只有13-14年。以13年时间收回数十亿美元的投资，同时实现盈利，那么每一分钟都相当关键了。

所以，前面提到的境内外新药上市2-3年延迟期间无疑是境内药企参与国际化创新的痛点。国际化是目前境内药企新药研发的主流模式，包括A股医疗龙头恒瑞医药在内的一大批制药企业在创新药研发和国际化方面已经做出了诸多探索，国际化创新的痛点也便成为新药创制的痛点。“接受境外临床试验数据”直指这一痛点。

南京应诺医药科技有限公司董事长郑维义博士表示，“国内企业可以与国外中小型研发企业合作开展国际多中心临床试验，然后在相关销售代理权益上实现利益共享。此外，对于国内企业没有研发但临床急需的药物，本土大型药企凭借在实力及渠道方面的优势，与海外药企合作也能够迸发出能量。未来，真正高质量的创新药才有机会获得国际市场的认可，这将是考验中国制药企业研发创新实力的重要契机，未来十年，中国制药行业将有望发生翻天覆地的变化。”

痛点措施5：药品专利链接制度

药品专利链接制度与其说是一项制度，不如说是一个制度体系，最早在美国建立，由ANDA（简略新药申请）、药品专利链接制度、药品专利保护期补偿、Bolar例外、数据保护等构成。

2016年7 月，在《药品注册管理办法》( 修订稿) 中“仿制药在专利期满前2 年内提出注册申请”的限制被删除，实现了与专利法Bolar 例外条款的有效衔接。2017年，中办、国办联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》首次提出要建立药品专利链接制度，并将上市药品目录集、药品专利期限补偿制度、药品试验数据保护制度、促进仿制药生产纳入制度框架。2018年4月，国家药监局对《药品试验数据保护实施办法（暂行）》公开征求意见，明确对自行取得的试验数据提供最长12年的保护期。药品专利链接制度框架逐渐形成，戳中了国内知识产权保护环境不成熟，制药企业“不敢”创新的痛点。

在我国药品注册管理中一直强调对专利权的保护，在2007年颁布的《药品注册管理办法》中就明确规定“申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。对申请人提交的说明或者声明，药品监督管理部门应当在行政机关网站予以公示。”

类似于美国药品专利链接制度框架中的“桔皮书制度”，后来虽经过数次修改，这一条款从未变动。尽管如此，“桔皮书制度”独木难支，仿制药专利侵权案件时有发生。

例如，安万可诉江苏恒瑞制药、礼来公司诉常州华生制药侵害发明专利等权纠纷案案件，这样的案件对双方都造成极大损失。

药品专利链接制度可以对仿制药进行“过滤”，将可能发生的专利权争议控制在仿制药上市申请阶段，净化市场。

从而创新药厂商敢于研发新药，仿制药厂商降低上市后被诉侵权的风险。事实上，国外很多仿制药巨头都经历了从仿制药到首仿药，再到创新药的转型升级之路，如以色列TEVA 公司、美国Mylan公司，及印度Ranbaxy 公司。

目前，我国一批境内药企具备研制首仿药的能力，如江苏豪森、江苏恒瑞、正大天晴。他们面临的风险是专利挑战成功后，被其他仿制药企业“搭便车”，药品专利链接制度的建立将消除这一风险。

效果如何？还要假以时日

从目标对象来看，“痛点措施”从不同角度戳中药品创新的痛点，包括新药生产能力与创新能力不匹配、临床试验机构短缺、新药上市等待时间过长、新药境内外上市时间差、知识产权威胁等，这些痛点分布在新药从研发到上市，再到盈利的全过程。

从内容来看，通过上文分析，我们认为“痛点措施”拥有足够的针对性。例如，针对新药生产能力与创新能力不匹配，就解开上市许可和生产许可的绑定；针对临床试验机构短缺，就放开准入；针对新药上市等待时间过长，就开辟“绿色通道”；针对新药境内外上市时间差，就将境内外临床试验同步开展等等。

目前，有的措施已经产生了很好的效果，例如实行优先审评审批制度之后，奥希替尼提前2年上市，九价HPV疫苗上市速度更是刷新纪录，有的措施则需要时间，例如药品专利链接制度的建立需要时间，仿制药企业走过仿制药，到首仿药，再到创新药的道路也需要时间。但我们相信假以时日，“痛点措施”有望成为“痛点克星”。

文|王世薇

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