【超级独角兽】背靠Illumina，融资超十亿的独角兽公司GRAIL

什么样的公司能成为独角兽、他们具有什么特质、他们傲视群雄的优势在哪里？

动脉网近期策划《超级独角兽》专题，通过动脉网知识库整理出成立3年便跻身独角兽的一份企业名单，并严选出6家企业作为案例分析。

若您身处这个行业，可以随时与作者交流；有报道需求，可以直接联系动脉网进行报道。

背靠测序巨头Illumina，左脚踩上早期诊断，右脚踏着液体活检，GRAIL一出生就含着金汤匙。从创立到现在不到三年的时间，GRAIL已经获得了三轮共16亿美元的融资，迅速成长为了液体活检行业里的独角兽。

早期诊断的重要意义

有病治病是大家常说的一句话。而事实上，在治病过程中，诊断和治疗有着同样高的地位。正确的诊断是治疗的先决条件，越早确诊就越有利于疾病的治疗。

早在我国战国时期的《扁鹊见蔡桓公》一文中就有记载“疾在腠理，汤熨之所及也;在肌肤，针石之所及也;在肠胃，火齐之所及也;在骨髓，司命之所属，无奈何也。今在骨髓，臣是以无请也。”说的道理就是，如果早发现早治疗，那么在疾病的不同发展阶段都可以有不同的治疗方案。但是如果等疾病发展到最后才治疗，即使是扁鹊也无力回天。

随着医疗行业的不断发展，早期诊断的地位被不断提高。尤其在肿瘤治疗过程中，得到适当治疗的早期肿瘤患者五年存活率是晚期患者的五到十倍。

因此，在发展肿瘤治疗手段的同时，人们开始更多的关注如何对肿瘤进行早期筛查。虽然CT、核磁共振、PET-CT等技术也都可以进行相关的肿瘤筛查，但是这些方法由于操作复杂、价格昂贵、且影响健康，并不是合适的早筛技术。

在诸多技术当中，液体活检以其样品易获取、成本低廉、无副作用的特点脱颖而出，成为了早期诊断的最佳选择。

早期诊断的不二选择——液体活检

液体活检是一种利用包括血液，尿液、唾液、脑脊髓液等在内的生物流体中的生物活性物质，进行疾病筛查和诊断的检查方法。其独特的简便性、时效性、连续性使其成为早期诊断的不二选择。

2017年6月，液体活检荣膺世界经济论坛（夏季达沃斯）发布的2017年度全球十大新兴技术榜首。同年，MARKET RESEARCH FUTURE发布的《Liquid Biopsy Market Research Report Global Forecast to 2022》中预测：2016年至2022年，全球液体活检市场将以21.6%的复合年增长率增长。

图1：液体活检vs组织活检

液体活检的检测目标包括CTCs、外泌体、ctDNA等。目前的技术层面上，对于外泌体的研究还不够成熟。因此CTCs和ctDNA成为了液体活检行业目前最常用的检测靶标。

随着三代测序技术和数字PCR技术的逐步成熟，ctDNA中隐藏的信息将会更多的被发掘出来。作为测序界大佬的Illumina自然不会放过这块巨大的市场，于是GRAIL应运而生。

几乎垄断行业的Illumina

1998年，Illumina由几个不同行业的精英在美国加州成立，当时的Illumina只是个25人的初创公司，主要销售微阵列芯片，这种芯片可以用于检测基因组上特定部位的重要变化。

他们的技术基础在于其中两位创始人在塔夫斯大学研究出的BeadArray技术。直到现在这项技术都是Illumina的核心技术之一，被Illumina的芯片产品和芯片扫描仪所采用，广泛用于DNA和RNA分析。凭借着坚实的技术基础，Illumina飞速发展，并于2000年7月首次公开上市。

2007年，Illumina收购测序公司Solexa，正式进军基因测序市场，尤其在测序仪器方面发展迅猛。2015年Illumina在测序仪器市场上的占有率达到了70%，几乎达到了对市场的垄断。此时的Illumina已经无法满足于基因测序市场，急切的渴望拓展业务范围，由此诞生了GRAIL。

GRAIL的任务就是，在可以被治愈的早期发现肿瘤

图2：GRAIL官网

2016年1月，Illumina宣布投资1亿美元成立GRAIL，目的是希望通过简单的血液检测来实现癌症筛查。在Illumina的测序技术支持下，GRAIL将开发一种通过直接测定血液中的循环核酸来实现的全范围癌症筛查检测。

GRAIL意为圣杯，这个名字代表着Illumina对它的期望。Illumina的高层认为肿瘤学的圣杯所在就是寻找能够在早期阶段进行筛查的生物分子，这也是Illumina为GRAIL定下的目标。

Illumina为GRAIL准备好了一切，充足的资金，经验丰富的管理团队，优秀的研发团队和庞大的顾问委员会。Illumina CEO Jay Flatley亲自担任GRAIL的董事长，谷歌高级副总裁Jeff Huber出任CEO。在这样的支持下，GRAIL很难不成功。

图3：GRAIL初始团队

在成立后的第二年，2017年1月，GRAIL宣布开启B轮融资，目标十亿美金。这笔资金除了用于当时GRAIL已经开展的CCGA计划之外，还将作为GRAIL从Illumina独立后的资金储备。经过一年的发展，GRAIL已经足够成熟，不再需要Illumina的庇护。

2017年3月，GRAIL关闭了第二轮融资，最终获得了超过$900M的融资金额。Illumina随后将自己手中剩余的GRAIL股份以2.78亿美元售出。GRAIL正式从Illumina脱离。

在GRAIL的独立中，Illumina无疑是最大的获益人。一年前投入1亿美元创办的公司在一年之后卖到了2.78亿美元。

根据Illumina2016年的财报，Illumina在2016年共计投入了3400万美元作为GRAIL的研发经费。排除成本，Illumina通过售卖GRAIL股份获得了1亿4400万的利润，净赚一倍。除此之外，GRAIL的独立意味着Illumina不必再为GRAIL投入研发经费，也不必再为GRAIL的发展情况承担风险。同时，只要Illumina保持着自己在测序行业的龙头地位，GRAIL就会始终是Illumina最大的客户之一，每年稳定的为Illumina创造收益。

2017年5月，GRAIL宣布与Cirina合并。合并后GRAIL会继续开发全球商业性产品市场，包括欧美和亚洲各地。Cirina成为GRAIL的营运附属公司后，会继续与香港中文大学开展研究，并进一步深化此关系。

图4：卢煜明教授

Cirina成立于2014年，由香港中文大学的卢煜明、赵慧君、陈君赐以及主要投资人德诚资本共同创建。卢煜明教授身兼美国国家科学院外籍院士、中国国家科学院院士、香港科学院创院院士，香港中文大学医学院副院长等多项职位。

其最大的成就在于1989年首次在孕妇血液中发现胎儿游离DNA，为无创产前基因诊断技术（NIPT）奠定了基础，被称为NIPT教父。基于卢煜明教授的研究内容，Cirina致力于无创检测筛查。GRAIL和Cirina合并之后，卢煜明教授被任命为GRAIL的科学联合创始人，并加入GRAIL的科学咨询委员会。

启动多项计划，重点关注早期诊断

2016年底，GRAIL启动“循环游离基因组图谱”计划（CCGA计划），通过对病人和健康人群的游离DNA进行提取、测序，比较二者之间的差异，为早期诊断提供帮助。这项研究会从部分领头社区和学术医疗中心开始，最终包括遍及全美的48个临床试验点。

GRAIL在CCGA计划的第一阶段预计检测7000名肿瘤患者和3000名未发现肿瘤的健康志愿者，同时检测病人的组织样本和ctDNA。GRAIL和他的合作者们会对这些被检者进行至少五年的临床跟踪，最终获得具体的癌症基因图谱。这些数据会被GRAIL用于随后的产品开发。

GRAIL和它的顾问们认为，如果要鉴别出多种癌症的检测靶标，至少需要上万人的样本量。而如果要进一步确认这些靶标的准确性和有效性，则可能需要几十万样本的数据支持。

2017年4月，完成B轮融资的GRAIL宣布了另一项研究计划，STRIVE。STRIVE计划对正在拍乳房X光片的120,000名女性进行血样收集，检测，并建立一套检测乳腺癌的血液检测方案。除此之外，这项研究还将用于建立一套全范围癌症检测方案，在早期筛查多种癌症。

对此，美国旧金山大学的教授Steven Cummings说：“乳腺癌在全球范围内，无论是发达国家还是发展中国家，都是最常见的癌症之一。尽管药理学和治疗学上的治疗方案不断精进，今年美国仍将会有约40,000名女性死于乳腺癌，还会有很多人需要相应的治疗。能够参与到这项将新技术应用到癌症早期诊断的新方案，我感到非常激动。”

2018年4月，GRAIL在美国癌症研究协会年度会议上公布了CCGA计划的最新进展。CCGA计划完成了一期研究工作，对象包括878名确诊癌症但还没开始治疗的患者和580名尚未发现癌症的志愿者。

在这项子研究中，研究者们使用了三种不同的测序模型，每种测序模型会对样品给出检测评分（敏感度）。在对580名志愿者的检测中，有不到百分之一的志愿者被发现有疑似癌症的信号（580人中的5人）。随后在接下来的跟踪调查中，五人中的两人被确诊癌症。这说明这些信号很可能表征了未确诊的癌症。

图5：三种测序模型

在常规早筛比较普遍的癌症类型中，三种测序模型对早期癌症的检测评分基本都超过了60%，晚期癌症则超过了80%；在没有常规筛查的部位（肺、卵巢、肝脏、胰腺、食管），检测评分同样可以达到上述水平。

图6：三种测序模型在没有常规筛查的癌症类型中的检测评分

紧接着，2018年6月，GRAIL又公布了关于一期研究的另一些进展。研究者们针对肺癌进行了专项研究。

对癌症早期和癌症晚期的检测评分，和之前一样有着明显的差距。同时，对于肺癌的细分类型，检测评分也表现出了一定的差异。

图7：检测评分在肺癌细分类型中也有差异

GRAIL商业模式分析

图8：GRAIL商业模式画布

按照GRAIL的计划，在CCGA计划完成前，他们都不太可能发布产品。这意味着要看到GRAIL的产品，最早可能也要到2021年。但是从GRAIL迄今为止的发布的信息上，我们可以大致猜测GRAIL今后的发展路线。

GRAIL会根据自己已获得的病人和健康人的数据研发算法，这个算法可以通过用户的ctDNA序列，对用户是否患有癌症，患有何种癌症以及癌症的进展情况给出相应的检测评分。

从目前为止CCGA计划的进展上看，GRAIL似乎专注于早期癌症筛查的部分，这意味着他的目标客户群体将会是尚未检查出肿瘤的健康人群。

肿瘤的早期筛查的确非常重要，但是让健康人群付费并不是件容易的事情。GRAIL很可能会从其他方向先打开市场，比如为医生提供诊断服务，指导治疗；跟踪术后的肿瘤患者，防止肿瘤复发；或者是肿瘤遗传风险检测。

GRAIL的成本主要体现在研发成本上，五年的研究计划意味着GRAIL的财务将长期处于一种只出不进的状态。虽然GRAIL获得了大笔的融资，但是研发工作并不会总是一帆风顺。只要研发成功，后续的耗材和人力成本就都显得微不足道了。

总的来说，GRAIL目前还处于产品开发的前期阶段，这一部分也是GRAIL产品的主要成本投入部分。后期产品预计走向主要是肿瘤检测方面，会从为医生和肿瘤患者提供服务开始，逐步铺向健康人群，占领肿瘤早筛市场。

融资历史

GRAIL成立至今共经历了三轮总计16亿美元的融资，成为了液体活检行业中标杆型的独角兽企业。其中值得一提的是，今年刚刚完成的C轮融资获得了众多中国资本的青睐。

图9：GRAIL的融资情况统计表

GRAIL获得的大笔融资基本都用于它迄今为止公布的两项计划，CCGA和STRIVE。从目前为止公布的信息上看，两个项目都在稳步推进中。

产业内对标企业——Guardant Health

Guardant Health于2012年成立，至今已经获得了6轮共计5亿5千万美元的投资。Guardant Health和GRAIL可以说是非常的有渊源。

其创始人兼CEO Helmy Eltoukhy是斯坦福大学的电气工程学博士。他于2007年创办了Avantome，一家研究新一代低成本测序的公司。这家公司在2008年被Illumina收购，Helmy Eltoukhy也顺理成章的成为了Illumina旗下的员工。这使得Guardant Health与GRAIL师出同门。

图10：Guardant Health对比GRAIL

2017年5月，Guardant Health宣布了一项比GRAIL更加雄心勃勃的计划——Guardant 1 Million。这项计划准备在五年之内对一百多万名癌症患者的肿瘤DNA进行测序，以推动癌症早筛血液活检技术的发展。由于这项计划，Guardant Health获得了软银集团领投的3.2亿美元投资，超过其在之前获得的融资总额。

与GRAIL不同的是，Guardant Health很早就推出了自己的第一款产品，Guardant360。这款产品通过对血液中的ctDNA测序来检测患者的肿瘤基因组情况，达到辅助治疗的目的。目前该产品主要用于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、皮肤癌和前列腺癌，并且重点关注晚期患者。

国外肿瘤液体活检公司

据著名投行Piper Jaffray预测，2026年广义液体活检全球市场总容量约326亿美元，其中肿瘤领域将占据286亿美元。这块巨大的蛋糕不仅吸引了Roche,Qiagen,NeoGenomics这样的老牌医药企业，还带起了一股创业风潮。这里列举部分正在从事肿瘤液体活检研究的国外企业。

图11：部分国外肿瘤液体活检相关公司

国内液体活检公司

国内的液体活检行业也和国外一样打得火热。既有像华大基因，贝瑞和康这样的上市集团，又有大量创业公司加入。技术层面上，大多围绕着NGS（二代测序）技术对CTCs和ctDNA进行序列比对，用于无创产前，肿瘤预防或者用药指导。这里选取几家比较有代表性的公司进行简单的介绍。

图12：国内液体活检公司

1.诺禾致源

成立于2011年，这家测序公司已经完成了两轮总计7亿元的融资。诺禾致源始终以测序为核心技术，从科研和企业做起，逐步向临床方向发展。

就在前不久的2018年8月13日，诺禾致源的“人EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1基因突变检测试剂盒”获国家药品监督管理局批准上市，用于检测非小细胞癌患者肿瘤组织中与靶向治疗密切相关的六个基因的突变状态，筛选适合接受靶向药物治疗的患者。

业内将主创团队来自华大基因的一类公司统称为“华小”，而诺禾致源无疑是“华小”中的佼佼者。

诺禾致源创始人李瑞强是香港大学计算机系荣誉副教授，丹麦哥本哈根大学生物学博士，曾任华大基因副总裁、科技服务总裁。李瑞强十多年来一直从事生物信息学与基因组学研究，开发了一系列新一代测序数据分析方法和软件，先后参与或主持多项基因组研究计划，相关工作发表研究论文86篇，总被引15,000余次，其中Science、Nature及其子刊论文29篇，12篇论文入选Nature　China代表性科研成果，期刊封面论文14篇，申请专利12项。

诺禾致源的测序服务范围遍及方方面面，同时积极响应国家号召，开展遗传性疾病基因研究。

诺禾致源推出的十万基因组研究计划，通过对中国人进行大规模基因组测序和分析，为重大疾病及遗传病的预防、诊断和治疗奠定基础。研究内容包括：儿童单基因遗传病研究、遗传性肿瘤易感基因研究、心源性猝死基因研究、老年人常见疾病易感基因研究、三高易感基因研究、药物敏感性基因研究、单基因遗传病携带基因研究、皮肤相关基因研究等8个方面。 

2.海普洛斯

海普洛斯于2014年9月成立，致力于整合液体活检、基因测序、人工智能、大数据等前沿新兴科技，聚焦肿瘤患者的全程诊疗管理，立志用科技提升生命品质。

至2017年12月，完成天使轮，A轮，A+轮共计2.7亿元融资。今年6月的B轮融资只说是融资数亿元，未披露具体金额。但比起A+轮的2.1亿融资想必是只多不少。

海普洛斯的创始人许明炎，是美国新墨西哥大学生物医学博士毕业，哈佛大学医学院访问学者。具有10余年基因测序技术及测序仪研发经验，发明了一系列国际领先的基因测序技术，曾参与多款二代测序仪的研发，拥有国内外发明专利10余项；主持和参与多项重要科研项目获得国家省市项目资助数千万元，获得2017首批深圳海外高层次引进孔雀团队项目。

目前海普洛斯已经推出了两个系列产品， HapOnco系列和HapCare系列。

HapOnco系列专注于癌症靶向治疗用药基因检测，目前已经推出了针对肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃肠间质瘤等肿瘤类型的多款套餐。

HapCare则重点关注健康人群的患癌风险，利用NGS技术精准检测58个肿瘤易感基因，给出最切合受检者实际情况的建议，对实现癌症的精准预防具有重要的指导意义。

2015年7月，海普洛斯正式启动万人癌症基因测序计划。该计划针对肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌，目标是实现10，000人的癌症早期筛查、预后监测、个体化用药指导，建立中国首个大型癌症基因数据库，为实现精准医疗奠定基础。截止到2017年3月，海普洛斯已经入组超过6000例样本，样本来源涵盖科研合作样本、健康人遗传基因筛查以及初诊、耐药和复发患者样本。

3.吉因加

吉因加于2015年4月在北京成立，聚焦肿瘤精准防治大需求，针对肿瘤精准用药、疗效评估、术后监测、辅助诊断、遗传风险、早期筛查等应用方向，依托高通量测序与高性能计算大平台，基于肿瘤液体活检及免疫组学两大技术主线，通过肿瘤基因大数据挖掘，提供科研合作、技术开发与产品转化、临床检测与医学健康等服务，推动基因技术服务人人。

吉因加于2016年8月获华大基因领投的2亿人民币A轮融资，随后又在2016年12月获得博源弘盛的战略投资，具体金额未披露。

吉因加也是“华小”中的一员，其创业团队大多有华大基因背景。核心团队中，董事长兼首席技术官易鑫曾任华大医学首席运营官、华大基因研究院副院长；总裁兼首席执行官杨玲曾任华大集团助理总裁、华大临检中心主任、天津华大总经理；首席财务官熊力此前在华大担任投融资部负责人。在基因检测成为投资热点、华大基因的估值迅速飙升之后，“华小”也开始备受资本推崇。

图13：吉因加核心技术 

与其他公司不同，吉因加更注重于专利技术的研发，手握四项核心专利技术，而且还专门建立了吉因加基因研究院和吉因加医学检验实验室。目的在于提供更全面的肿瘤精准用药、疗效监测、遗传性肿瘤检测等临床服务和技术产品。

目前吉因加推出了包括肿瘤遗传风险，用药基因，疗效基因，术后基因等多种检测类型，覆盖从肿瘤预防到治疗的方方面面，充分发挥了液体活检在长期跟踪上的优势。

文|郝翰

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