10x Genomics：风暴中寻求上市，专利风险或成最大隐患
2019年8月20日，动脉网获悉，单细胞测序公司10x Genomics首次向纳斯达克提交了上市申请。根据美国证监会交易委员会周一提交的文件显示，这家公司计划在首次公开募股中筹集高达1亿美元的资金。
目前这家公司上尚未透露预期的股价范围，但招股书显示，在2018财政年度，10x的总收入为1.463亿美元，净亏损为1.125亿美元。截至2019年6月30日，公司拥有5600万美元的现金和现金等价物，以及1,285个安装的仪器，每个仪器约含81,000美元的消耗品。截至6月30日止，10 X Genomics六个月的净亏损为1,450万美元。
10x是谁？
位于波士顿西海岸的10x是单细胞测序领域的后起之秀。2016年，10x推出了重磅产品Chromium系统，这是一套分子条形码和分析系统基于微流控技术，该系统可同时获得1000-10000个细胞的表达信息，实现对细胞群体的划分与细胞群体间基因表达差异的检测，是肿瘤细胞异质性、免疫细胞群体检测以及胚胎发育研究的黄金方法。
再加之其软件系统能全面对接Illumina测序仪，10x在2016年JP摩根大会一炮而红，成为当时单细胞转录组测序领域的最大黑马，Illumina与之达成了战略合作协议。
这家公司成立于2012年，由Serge Saxonov和Ben Hindson联合创立。联合创始人兼CEO Serge Saxonov是公司发展过程中的灵魂人物，拥有哈佛医学院的应用数学和生物学学士学位、斯坦福大学的生物医学信息学博士学位。在创立这家公司之前，Saxonov在QuantaLife公司担任副总裁，后者是一家三代PCR技术公司，融资金额超过3000万美元，并在2011年被Bio-Rad收购。此外，Serge还曾担任23andMe公司的创始架构师和研发总监。
联合创始人兼CSO Ben Hindson拥有澳大利亚迪肯大学化学博士学位，曾是QuantaLife公司的联合创始人和首席科学官。从2002年到2008年，Hindson在劳伦斯利弗莫尔国家实验室(Lawrence Livermore National Laboratory)的化学和生物武器不扩散计划中担任各种职务，肩负重大责任。他在该领域发表了大量文章，并拥有多项检测和仪器专利。
Saxonov和Hindson在学科上的经验帮助10x在短短几年之内崛起，公司成为了公认的业界黑马。
蛰伏三年横空出世
凭借在业界的口碑和经验，这家公司成立仅10个月就拿下了479万美元的首轮融资，投资方为硅谷银行。到了2016年，这家公司c轮融资的金额已经达到了5550万美元。
2015年，蛰伏三年的10X横空出世，在第16届基因组生物学和技术进展（AGBT）上推出了其首款产品GemCode平台，该平台由仪器、试剂、软件，以及分子条形码组成，是现有短读序列发生器的升级。10x希望能够生成新型测序数据，包括单倍型定相，结构变异，并且能够对数据进行从头组装。GemCode在2015年十大生命科学领域创新产品评选中名列第一。
2016年，10x带着GemCode平台在JP摩根大会上首次亮相，他们成为了当年单细胞检测领域的最大黑马。不同于二代测序技术，GemCode打破了二代测序小片段测序的瓶颈，通过读取长reads解决了二代测序的缺陷。
不同于PacBio的三代测序，10x与Illumina这个大家伙并没有出现正面竞争关系，其分析系统能够对接illumina测序平台，这使得它收到了一众大公司的青睐。在1月的会议结束后，10x在四天内宣布了与三家大公司的“闪婚”消息。
2016年2月8日，10x公司宣布正与QIAGEN公司共同开发新一代测序和单细胞分析的流程以及解决方案。根据合作协议，QIAGEN公司将通过10X公司的Gemcode平台和单细胞产品优化本公司的样本制备。双方将结合10X公司的Gemcode平台以及QIAGEN公司的单细胞产品、NGS产品GeneReader ，开发更新更全面的样本制备解决方案。
而这一款产品，很可能就是 10x在2月11日宣布推出的旗舰级测序新品Chromium。这是10x为大型专业实验室打造的一款测序设备，最亮眼的功能是可以实现单细胞测序。
QIAGEN首席执行官Peer Schatz表示：“新的伙伴关系将有助于进一步挖掘每个产品的潜力，为NGS研究提供重要的新技术。”
2月9日，10x宣布与测序巨头Illumina达成合作，Illumina测序仪将结合10x公司的Gemcode平台将为研究人员提供更为广泛的测序应用。根据协议，双方将联手推广10x的Linked-Read测序产品和Illumina测序系统。10x基于微流体的分子条形码long read解决方案建立在GemCode技术之上，让研究人员能在Illumina测序仪上实现更广泛的测序应用。
Illumina公司首席商务官Christian Henry对此表示：“我们很高兴10x公司成为我们的合作伙伴，共同建立产业生态。Gemcode技术能为HiSeq X、HiSeq、Nextseq和Miseq的用户升级现有系统，相比于市面上其他的长读长系统可以以更低的成本和更高的质量提供服务。”
2月11日，10x公司和Agilent公司共同宣布，双方正在结合双方技术优势合作开发高效的外显子组产品，通过双方的优势互补，能够提高外显子测序的深度，可以用来更加精准地检测变异位点，尤其是基因组上那些难以匹配的区域。
此外，除了外显子区域，新产品可以附加其他区域以便用来开展phasing分析，这为用户分析基因组复杂的结构变异带来了诸多好处。通过将Agilent公司的SureSelect靶向序列捕获技术用于10X公司的Gemcode平台，样本量仅需约1纳克DNA。
Agilent基因组学事业部副总裁兼总经理Herman Verrelst在声明中谈到：“我们与10X公司合作将促进对疾病的进一步认识，让我们站在技术创新的最前沿。新技术独特的潜力，提升了对父母双亲的单倍型分析以及基因结构变异的检测能力，对于癌症等疾病的临床研究将产生重要的影响。”
左右逢源的10x还在这个月收获了C轮融资，这轮融资的规模高达5500万美元，软银也参与其中。
2018年，10x 先后收购了表观遗传学公司Epinomics和空间基因组技术公司Spatial Transcriptomics，以此完善其在RNA测序中的能力。
“我们成功的关键是快速的非增量创新。” Saxonov在一次采访中曾这样表示，“最重要的是，我们团队中有许多不同学科的优秀人才，通过培养正确的文化，团队能够保持紧迫感，保持创新。”
图片来自招股书
不仅在海外备受青睐，10x在中国也受到热捧。Gemcode平台和Chromium平台的价格分别为7.5万美元和12.5万美元，相比其他大家伙，这样的价格也相当亲民。更何况，Chromium还能进行单细胞测序。在中国，10x还拥有华大基因、贝瑞基因、博奥晶典、诺禾致源、安诺优达、欧易生物、菲沙基因等一大批粉丝。
10x表示，从推出到2019年6月30日，已向全球研究人员销售了1,284台仪器，其中包括全球100强研究机构中的93家，以及基于2018年收入的全球前15家制药公司中的13家。
专利风波
10x的前半生可以用“不鸣则已 一鸣惊人”来形容，但随着名气越来越大，麻烦就越大。
2015年2月， “Raindance”和芝加哥大学向美国特拉华州地方法院对10x提起诉讼，指控10x使用GEM微流控芯片的产品几乎全部侵权七件由Raindance拥有或独家授权的美国专利（“特拉华行动”）。2017年5月，Bio-Rad在收购Raindance后取代其成为原告。
2018年11月，评审团一致认为10x出售的所有单细胞和链读基因组学产品都故意侵犯了芝加哥大学授权给Bio-Rad公司的三项美国专利。按照裁决，10x需要向Bio-Rad支付 2,390万美元赔偿金。
10x对专利诉讼案的裁决强烈反对，他们声明：“我们强烈反对这一裁决，将立即提出上诉。”10X曾试图推翻陪审团的裁决，但在2019年7月9日，法官驳回了10X公司的动议，并维持陪审团的裁决。Bio-Rad还要求法院针对10x发出永久禁令，这项申请在2019年7月26日被允许：
裁决禁止10x公司向新客户销售任何侵权产品，并批准Bio-Rad提出的追加损害赔偿和判决前后的利益要求。法院还承认了一项协议，Bio-Rad公司允许10X公司继续向已出售系统提供消耗品，但需支付专利费用。
随即，10x再次表示强烈反对陪审团的决议和这项裁决，并将提出上诉。在写给客户的声明中，10X表示将继续销售现有产品，具体如下：
1、对于现有用户确定可以继续销售现有产品；
2、对于现有用户和新客户，可以销售新的、有专利权的Next GEM产品；
3、对于已经销售的产品希望能够继续提供服务与维修。
2017年7月31日，Bio-Rad和Lawrence Livermore国家安全有限责任公司根据1930年“关税法”第337条向美国国际贸易委员会（“ITC”）提起诉讼（ITC 1068行动），指控10x的产品侵犯其专利。Bio-Rad公司正在申请排除令，阻止10x进口被控微流控芯片（包括GEM微流控芯片、凝胶珠制造微流控芯片、Next GEM微流控芯片）进入市场。
在推出Next GEM微流控芯片和相关产品之前，10x的产品销售基本上都使用了GEM微流控芯片。ITC 1068行动的证据听证会于2018年5月举行，主审法官于2018年9月发布了初步裁决，裁决指出GEM微流体芯片侵犯了'664'，682和'635专利，但没有侵犯'160专利。
这次纠纷的最终裁决将在2019年9月底公布，如果最终Bio-Rad的排除令通过，10x将无法在美国进行GEM微流体芯片销售。在2019年第二季度之前，10x的所有微流体芯片都是在美国境外生产的，第三季度开始，10x在美国境内的制造工厂将正式投产。
这两场裁决对10x来说是沉重的打击，当然，10x也在这场纠纷中发起了反击。2018年1月11日，10x向ITC提起了针对Bio-Rad的投诉，指控Bio-Rad侵犯了其9,644,204、9,689,024、9,695,468和9,856,530四项专利（“ITC 1100”行动”）。
法官于2019年7月12日发布初步裁决，认定Bio-Rad侵犯了'024，'468和'530专利。法官认定了所有专利的有效性，并且拒绝了Bio-Rad对所有已声明专利的所有权主张。
最终裁决的目标日期定于2019年11月12日，届时10x预计ITC将发布排除令，阻止Bio-Rad进口到美国侵权微流体设备及其组件和包含该产品的产品，包括ddSEQ单一产品细胞分析产品。
在准入门槛高、技术壁垒高的生命科学仪器行业，专利技术是企业的核心竞争力。10x在招股书上承认了由于多年专利纠纷带来的业务风险，毫无疑问，这些纠纷的最终结果将是这家公司的生死线。
风暴中寻求上市，专利风险或成最大隐患
2019年8月20日，10x 正式宣布申请上市。尽管10x没有透露预期的股价区间，但根据公司周一提交给美国证监会交易委员会的文件，这家公司计划首次公开募股筹集1亿美元。据了解，10x 股票代码为“TXG”，摩根大通(JP Morgan)、高盛(Goldman Sachs)和美国银行(Bank of America)将联合担任簿记管理人。
10x在2019年上半年创造了1.094亿美元的收入，比2018年1月至6月的5920万美元增长了近85％。2018年全年，该公司的收入增长了一倍多，从2017年的7110万美元增加到1.463亿美元。
在2018财政年度，10x的总收入为1.463亿美元，净亏损为1.125亿美元。公司还指出，其2018年的净亏损与“为研发而进行的知识产权收购”相关6240万美元费用，以及2018年第四季度3800万美元诉讼费有关。在2019财政年度的上半年，10X在专利诉讼费的支出1590万美元。
截至2015年12月31日，10x的员工人数已从2015年12月31日的110名员工增加到500名员工：“此外，我们预计我们将需要雇用额外的会计、财务和与我们成为有关的其他人员，以及我们努力遵守上市公司的要求。“
在产品上，目前公司共推出了GemCode和 Chromium 两款产品，其核心是括基因组学分析，单细胞分析和空间分析，尽管市场上还有包括Becton、Dickinson and Company、Bio-Rad、Nanostring Technologies等竞争对手，但由于这些公司的产品都只是与其产品存在部分重叠，10x所面临的市场压力更多其实不是在同类企业的竞争上。
相比之下，公司与Bio-Rad 专利战的成败，或许将是其冲刺IPO，以及后续发展的生死线。
*封面图片来源：
https://www.10xgenomics.com/cn/news/
文 | 周梦亚
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