诺华放弃CAR-T实体瘤项目，或是留给创业公司的最好机会

Original 周梦亚动脉网 2020-01-25

日前，外媒有消息称，诺华放弃了内部对实体瘤领域CAR-T的研究计划。目前尚不清楚诺华放弃实体瘤的具体原因，据称其仍将持续关注该疗法的进一步进展，内部暂时聚焦解决血液瘤产品所存在的问题。

消息一出，业界颇为震惊。众所周知诺华是全球第一个获得CAR-T治疗血液肿瘤通行证的企业，他们在血液瘤CAR-T治疗和监管上都取得了成功。而今，他的放弃不由得让人们联想，实体瘤真的是CAR-T无法逾越的大山吗？对全球、尤其是国内诸多攻坚实体瘤的创业公司而言，这又意味着什么？

诺华为什么停掉CAR-T实体瘤项目？

首先，我们来对诺华放弃实体瘤产品研发管线的原因进行简单分析。诺华早在几年前便开始了CAR-T的实体瘤治疗研究。

1、研发难度大，数年内鲜有成果

2015年4月，诺华和宾夕法尼亚大学初步证明了CAR-T疗法在实体瘤中的安全性和有效性。在此次临床一期研究中，尽管五位受试患者在接受治疗时出现了败血症、气短以及白细胞水平升高等副作用，但研究人员并未观察到危及生命的重大毒副反应。

而直到患者接受T细胞回输后的第28天，患者体内仍然可以检测到这种修饰后T细胞的存在，同时还有迹象显示这些T细胞已经开始向肿瘤部位富集。

负责这一研究的 Janos Tanyi教授表示，这些结果表明，对于实体瘤来说CAR-T疗法的安全性是有保证的。另一方面，影像学数据显示其中一名患者瘤体萎缩，而另外一名肺癌患者肺部的恶性细胞也出现减少的迹象。

但这一结果并没有让市场的投资者们买单。这场试验使用的是以MESOTHELIN为靶点的CART细胞，MESO-CART的，一共有19名患者参与，但最后能够病情稳定的只有4个人。

T细胞识别的是一种叫做间皮素（MESOTHELIN）的蛋白，这种蛋白在多种实体瘤中高表达。投资者们认为这次的应答率不仅无法和CTL019相提并论，其血液浓度也仅仅是CTL019的1%。

分析认为，此次试验所表现出的安全性很可能与CART-meso在体内的浓度有关系，正是因为浓度低，副作用才不严重。

消息发布当日诺华的股票就开始下跌，不仅如此，Juno、Kite以及Bluebird等CAR-T公司也跟着躺枪。诺华实体瘤CAR-T第一站就出师不利。

随后在2017年7月，诺华和宾夕法尼亚大学披露了另一项针对EGFRvIII靶点的实体瘤CAR-T临床试验结果，这次试验结果同样没有获得积极的临床效果

2、产品来自专利收购

那么，诺华放弃实体瘤CAR-T研究到底是其自身原因还是技术可行性所致呢？尽管诺华是全球第一个获得CAR-T产品批件的公司，但并不意味着诺华一定是CAR-T领域研究实力最强的机构。我们来回顾一下诺华CAR-T的发展史。

众所周知，诺华的CAR-T治疗产品Kymriah源自宾夕法尼亚大学，由Carl June教授团队研发并成功应用到临床。Carl June教授团队的早期资金来源主要是NIH，但细胞治疗的研发投入巨大，NIH很难支持临床转化阶段的研究。

这个时候，诺华介入了。2012年，诺华和宾夕法尼亚大学布开展全球独家合作，共同研发并推进CAR-T治疗的商业化，双方还在宾夕法尼亚大学共同成立一个新的研发机构——高级细胞疗法研究中心(CACT)。

诺华的介入为Carl June教授团队提供了临床转化阶段不可或缺的重要资金来源，Carl June教授团队也成为了诺华在CAR-T赛道的技术底牌。与宾夕法尼亚大学联盟后，诺华自己也组建了CAR-T研发团队，规模达到了400人。但在2016年，诺华却宣布解散了细胞和基因治疗研发单位，大部分人被“重新部署”到新的岗位，但也有120人被裁。

“在一个新的未知的领域开拓的风险是，事情并不总是设想的一帆风顺。”诺华细胞和基因全球负责人Usman Azam在一份内部邮件中写道。诺华当时的举动颇为业界疑惑，尤其是诺华在针对血液肿瘤的免疫治疗已经投入了相当多的资源的情况下。

本来通过与宾夕法尼亚大学的合作，诺华在CAR-T研发领域已经处于领先地位，与KITE和JUNO这两家公司并驾齐驱。而且，当年诺华的CTL019项目已经处于二期临床阶段，其Kymriah CAR-T药物更是于次年获批上市，这个举措真的让大家如坠五里雾中。

一定程度上可以认为，诺华Kymriah其实是买来的产品。并且，诺华的收购仅仅是针对相关专利，类似于药企的管线引进，与吉利德将KITE整个纳入麾下有本质区别。

3、Kymriah年销售额0.76亿，创新药业务才是主要收入来源

从诺华2018年的年报来看，诺华从Kymriah获得的收入也微乎其微，其主要收入还是来自创新药和仿制药产品。

2018年，诺华全年实现收入519亿美元，相比2017年增长6%。其中包括创新药业务348.92亿美元，Sandoz仿制药业务98.59亿美元，Alcon眼科收入71.49亿美元。

在27款核心产品中，Gilenya年销售额达到了33.41亿美元，增长5%；Cosentyx年销售额28.37亿美元，增长37%。而备受关注的Kymriah年销售额仅0.76亿美元，还不到创新药业务整体销售额的一个零头。

诺华的创新药业务在2018年取得了优异成绩，而且这些收入还在持续增长。因此，对诺华而言，他们不可能将重心转移。

CAR-T能否攻克实体瘤？各家机构各显神通

那么，诺华的退场对创业公司而言意味着什么呢？要回答这个问题，首先需要回答的是技术的可行性。

CAR-T攻克实体瘤的其中一大障碍就是肿瘤微环境抑制了CAR-T的功能，从而使CAR-T丧失了对肿瘤细胞的杀伤能力。为突破这一屏障，需要从肿瘤微环境的基础理论出发，进行研究和工艺改进。

针对肿瘤微环境，2017年La Jolla免疫学研究所的Anjana Rao教授团队发现一种转录因子家族会促使进入肿瘤组织的T细胞的Nr4a蛋白表达。Anjana Rao与同研究所的Patrick Hogan团队共同检测了黑色素瘤小鼠模型中T细胞的“衰竭标志物”。

结果显示，NFAT和Nr4a蛋白会促使T细胞（抵抗癌症）衰竭。而且，当T细胞面临慢性病毒感染时，Nr4a水平会上升。随着时间的推移（长期暴露于病毒抗原），T细胞会“疲倦”，最终停止工作。

Carl H. June教授团队的Avery D. Posey博士曾在上海的一次研讨会上提到了“寻找最佳肿瘤靶向、保持T细胞的体内持久性和抵抗肿瘤微环境的免疫抑制”的一些策略，他认为这是实体瘤治疗中最重要的三个因素。他和团队与其他研究人员合作，开发了一种新型的，表达5E5单克隆抗体的CAR-T细胞，它能够特异性识别糖修饰表位，即mucin1（MUC1）蛋白上的Tn多糖。

在小鼠试验中该CAR-T细胞能够使身患白血病和胰腺癌的小鼠肿瘤生长减缓，生存周期延长。尽管还未开始人体试验，Avery 表示这些CAR-T细胞可以识别胰腺癌、乳腺癌、其他种类的白血病，以及前列腺癌、肺癌等。因此他认为，这种CAR-T可能会成为许多实体肿瘤的通用疗法。

同样出自Carl H. June教授团队的王恩秀博士则认为实体瘤的突破点并不在于靶点，或者ScFv的选择上。诺华的二代CAR虽然在血液瘤的效果非常理想，可是这个结构在肿瘤微环境中遇到了致命的问题，这才是实体瘤没有突破的原因。

王恩秀博士认为，在二代CAR 的基础上进行修补、拖挂、终究是不能解决根本问题的，而解决不了激活这个问题，换单抗只是在扩增研发线，没法突破。诺华具有非常庞大的抗体研发线，他从一开始在实体瘤的布局方向上，就毫无悬念的选择了抗体选择和优化。

基于在宾夕法尼亚大学期间对CAR-T的研究与理解，王恩秀博士所创立的南京卡提医学科技在基于T细胞的信号激活网络的生理基础上，构建了不同于二代CAR 的新的CAR结构，相当于打造了一套新的T细胞激活架构。

卡提医学研发总监汪晨博士告诉动脉网，肿瘤细胞微环境其实是实体瘤的一个堡垒，肿瘤微环境是一个低氧，并且含有众多T细胞抑制因子的环境，使得T细胞还未到达肿瘤表面就已经“缴械投降”。

另外，在大量的患者和细胞株研究中发现，肿瘤微环境中胞外囊泡会分泌出大量的精氨酸酶，病理等级越高，精氨酸酶的表达也就越高。这些精氨酸酶会消耗精氨酸，进而降低T细胞的活性和功能。

“这些是目前二代CAR细胞研究遇到的瓶颈。”汪晨博士表示。基于这些研究，他们尝试将CD3δ更换为DAP12并与一些天然免疫受体联用，开发了新的CAR激活信号平台。细胞学研究和动物研究显示，DAP12 CAR细胞具有在肿瘤微环境中生存、发挥作用的能力。

同时，相比传统的二代CAR细胞，这种创新的CAR细胞更加温和，且对肿瘤细胞有相似的杀伤能力。在一例临床验证中（患者卵巢癌，多次化疗无效），患者外周血中的CAR-T细胞出现明显增长，肿瘤标志物下降情况也与之呈正相关。

这些证据都表明了DAP12 CAR细胞在实体瘤治疗中的潜力。汪晨透露，目前他们还在对这名患者进行跟踪随访，最终结果需要借助影像学手段评判。

尽管CAR-T实体瘤治疗还没有取得完全成功，但无论是基础研究还是临床研究，都没有证据表明这条路行不通。相反，无论是工业界还是学术界，都在一步一步取得突破。因此，从一定程度上讲，诺华放弃实体瘤更多是基于商业上的考虑，而非技术的可行性。

诺华放弃实体瘤，是沿用血液瘤产品商业化路径？

“诺华是产业化的专家。”王恩秀博士表示，2012年诺华与宾夕法尼亚大学达成联盟，王恩秀博士受邀参与了联盟领导小组的会议。实体瘤的研发投入非常大，诺华与宾夕法尼亚大学的合作已经于2019年9月结束，如果要重新建立针对CAR-T的研发团队，将产生巨大投入和运营成本。诺华还在2017年，以9600万美元获得了Celyad公司关于同种异体CAR-T技术的一项非独占许可。

回顾此前血液瘤CAR-T的商业化经验，直接从外部引进产品或许是节奏更快、且经济适用的手段。

“大企业并不一定是创新源泉，但他们有很强的商业化资源。”元生创投林艺博士对此表示。从美国市场来看，创新技术正在向中小企业转移，“大公司以前都有很强大的研发团队，但现在其实在缩减，发展BD团队。”通过BD寻找新技术并将其收购，在应用产业化资源将其商业化，这似乎正在成为大公司的战略选择。在他看来，诺华此举反而给了创新企业更多的机会，寻找资本市场的投资，将创新技术产业化。

“这样的趋势下，越来越多的投资机构会愿意投资创新的公司，创业公司将迎来更多的机会。”他补充道。

从竞争者到投资者

除了价格和实体瘤治疗上的瓶颈外，CAR-T治疗在临床场景中的另一挑战就是肿瘤的高复发性。

安徽医科大学附属第二医院翟志敏主任告诉我们，像艾米丽那样幸运的患者并不多，在她接手的血液瘤患儿中，大多数患者只能延长3年的生命周期。我们不否认CAR-T的诞生对肿瘤治疗的宏伟意义，但从患者角度，5岁延长到8岁，或者从7岁延长到10岁，三年生命周期的延长对儿童来说太过短暂。

不仅如此，翟志敏主任还告诉我们，儿童患者中从血液瘤转为实体瘤的案例非常多，“CAR-T细胞在体内的扩增非常好，肿瘤在髓内无法生存，转移到了髓外。”

再有，从市场量级来说，全球肿瘤新发病例中，血液瘤所占的比例还不到7%；在中国发病率和死亡率最高的10个癌种，也全都为实体瘤。因此，对全球大大小小的研究机构、企业而言，仅仅靠血液瘤很难收回研发成本。

图片来自人民日报

降低血液瘤复发性，实体瘤的突破时必须要冲破的一道屏障。对患者和临床医生来说，无论是诺华还是吉利德，亦或者其他创业公司，谁先拿下第一证并不是最重要的，重要的是可靠且价格较低的产品尽快进入到市场中；但对产业的公司而言，谁先进入市场则意味着先发优势。

诺华退出后，昔日强大的对手摇身一变成为了潜在的投资者，对创业公司而言，这或许更是一个机会。

特别鸣谢：感谢安徽医科大学附属第二医院翟志敏主任、元生创投林艺博士、南京卡提医学团队，感谢以上诸位对本文的大力支持！

封面图片来源：123rf

文 | 周梦亚