中国医疗企业的全球专利战事
专利，是很多中国企业的切肤之痛。在很长一段时间里，国内的医疗企业都在被动应对知识产权。巨头品牌手握知识产权，轻易就能把后进来的分羹者一剑封喉。
11月1日，第一家中国自主品牌的呼吸机企业怡和嘉业登陆A股创业板，在其招股书中，详细记述了2013年开始，怡和嘉业和全球呼吸机巨头瑞思迈的ITC337专利诉讼战。这是有记录的中国医疗器械领域的第一起ITC337案例。
在大多数人的记忆里，2015年至2017年间，没有太多值得被记住的事。而在全球专利战的历史上，这些却是中国企业的角色转折之年。动脉网通过三家企业的专利故事，一起回顾那几年不寻常的专利战争。
如今已进入新一段投资生涯的田子睿，也记得是在2017年。
经过3年多的鏖战，田子睿投资的怡和嘉业，在ITC 337专利诉讼中与全球呼吸机巨头瑞思迈达成全面和解。这是国内医疗器械企业首次应诉ITC 337，瑞思迈大概也不会想到，在大多数同行都被吓退的案件中，这家当时年收入仅数千万的中国企业竟选择了对抗。风波过境的2017年，对于怡和嘉业和田子睿而言，是难得的平静。
经过近一年密集的假说、验证、再假说、再验证，2016年夏天，王金和团队提出的CRISPR/Cas12蛋白反式切割假说，终于积累了足够的实验数据。紧接着，他们又基于自己的发现，开发了CRISPR诊断的新型检测技术——HOLMES（福尔摩斯）。在那一刻，他似乎看到了一个由中国团队去推动一项全新技术应用繁荣的光明未来。于是，他们很快申请了国内和PCT发明专利，并基于吐露港生物（ToloBio）这家定位于CRISPR诊断技术的生命科学整体解决方案供应商，开启了CRISPR诊断技术的产业化之路。
几乎同一时刻，曾因解析CRISPR基因编辑技术而斩获2020年度诺贝尔化学奖的Jennifer Doudna，也正进行着同样的布局。王金大概也不会想到，他与诺奖得主最密切的关系，竟是在申报CRISPR/Cas12全球诊断专利的竞争中，以短短数月的时间优势领先了对方，从而掌握了专利上的绝对主动权。
身在苏南无锡国家高新区的邵金华，清晰地记得2014到2019年，那是他负重前行的6年。虽然，他在清华大学博士研究方向转化研发的无创肝脏纤维化检测产品iLivTouch，填补了国内空白，产品一经面市便获得了国内外客户的好评。但他创立的海斯凯尔也同期遭遇了同行法国爱科森公司的漫长知识产权博弈。
双方的知识产权交锋不仅在中国的北京、上海等多地，相关碰撞也发生在海外。在2015年，爱科森在德国提起了海斯凯尔侵犯其专利权的临时禁令申请。虽然海斯凯尔很快收到了德国杜塞尔多夫地区法院驳回法国爱科森公司临时禁令申请的裁定，但邵金华却深知阶段性的胜利还远远不是终点，后面还有更大的硬仗要打，律师和团队可能很快就需要准备后续可能发生的一审、乃至二审的法律程序。
但凡是亲历过全球专利战的人都知道，专利战没有终点，每一次胜负都只是中场战事的注脚。
专利战是一场持久战
与法庭上痛快的一锤定音相反，几乎所有的专利战都是旷日持久的拉锯战。
10月末，美国国际贸易委员会（ITC）裁定，包括深圳麦瑞科林、江苏长丰医疗等在内的5家中国企业的植绒拭子不侵犯Copan提及的相关专利权。在这个专利侵权案中，Copan总共将8家中国企业列为被告，只有前述5家积极应诉。而他们最终迎来的这场胜利，耗时2年、耗资7500多万元。
而这只是专利战中十分难得的简单情形。邵金华告诉动脉网，海斯凯尔经历了若干年，包括专利无效、商标无效、专利侵权、商标侵权、不正当竞争等在内的一系列国内外纷争。国外企业往往有备而来，他们一旦感受到潜在对手出现或者市场份额受威胁时，往往会有一整套的组合拳，一顿猛击，希望通过知识产权领域的战争消灭往往还没有在知识产权领域做好充分准备的国内企业。
2007年10月，爱科森自主研发的无创肝脏纤维化检测仪进入国内市场。在中国这样一个肝病大国，这类检测设备的临床需求显而易见。不过，由于价格昂贵，尽管爱科森在全球形成垄断之势，但无创肝脏纤维化检测技术仍没能普及开。
据邵金华回忆，在iLivTouch系列产品上市之初，爱科森的年装机量在中国约在百台左右，海斯凯尔却很快做到后来者居上。爱科森对此十分警惕，“他们曾多次表示想收购海斯凯尔”邵金华向动脉网透露，但对海斯凯尔创业团队而言，海斯凯尔并不是一桩生意，而是基础研究跨向产业转化，以及用自主创新去改变临床实践的人生追求。
1993年，在国内生物医学工程领域知名专家白净教授带领下，清华大学团队就在国内率先开始了弹性成像技术的基础研究。在多项国家科研基金持续支持下，到2004年前后，师从白净教授攻读博士学位的邵金华研究的弹性成像方法在肝脏纤维化检测中的临床数据表现出色，这为后来的产业转化奠定了基础。几乎在同一时期，法国的研究团队也验证了弹性成像技术的临床价值，抢先一步在欧洲启动了成果转化，有了后来的爱科森和相关产品。而邵金华博士毕业，创立海斯凯尔，是在2010年。
商业化晚人一步，邵金华曾考虑过可能出现的知识产权纷争，在海斯凯尔成立之初就布局了底层的核心技术专利。所以当他们与爱科森的因收购不成而反目成仇时，海斯凯尔面对包括虚假宣传、专利无效、专利侵权、商标无效、商标侵权等多个类型，几乎覆盖了所有知识产权纠纷领域的各项诉讼时，虽然倍感压力，但也坚信最后的胜利会属于自己。
从2014年开始，对方先是在互联网平台发布公开视频，指控海斯凯尔产品功能缺陷，后又在发起了针对海斯凯尔的系列诉讼之后以律师函的形式推送给海斯凯尔的客户，以期望达到客户对海斯凯尔持续经营能力的质疑，海斯凯尔以“商业诋毁”将对方起诉到法院，最终法院认定对方构成商业诋毁，判令其立即停止违法行为、消除影响以及赔偿损失。
邵金华告诉动脉网，与爱科森反复拉锯的那段时间，海斯凯尔的发展也不可避免受到了影响。有部分订单被迫延期，有一些客户悄悄流失。海斯凯尔团队需要做出比平时大得多的工作，去重建客户对海斯凯尔品牌的信任，甚至有些时候，他们连解释的机会都没有。
“被国际巨头盯上，也要看到负面背后的正面，说明我们的产品已经做得非常出色，也说明公司的发展有前景。”在海斯凯尔与爱科森之间，博弈持续多年，海斯凯尔幸运的打赢了绝大部分知识产权诉讼，邵金华也逐渐适应了这种节奏，“但具体到特定时点，对于特定企业，每一次的博弈都生死攸关。”
如今，海斯凯尔的全球战略仍在按照节奏铺开，在邵金华看来，以知识产权为底层逻辑的竞争只是企业间商业竞争的另外一个战场，只要中国的创新企业持续往产业链、技术链上游升级，只要越来越多的中国企业走向全球，那国内企业与海外巨头的知识产权纷争就不会消失。
与巨头的专利拉锯，田子睿也深有体会。在怡和嘉业与瑞思迈之间，也曾有过反复拉锯。
接到瑞思迈在美国的ITC 337诉讼后不久，怡和嘉业在2013年10月向中国国家知识产权局专利复审委员会，对瑞思迈的涉及面罩和呼吸机的5件发明专利提起了无效程序。其中，有4项申请在数月后即得到了国家局的支持。
同年11月，瑞思迈在德国指控怡和嘉业侵犯其3项涉及呼吸机和面罩欧洲专利的德国部分，并向怡和嘉业提起侵权诉讼、申请并取得了临时禁令。这直接导致了怡和嘉业参展产品在德国杜塞尔多夫的展会上被当地警方扣留，展台也被直接封锁，此行为也将双方的专利之争拖入白热化。
时至今日，无论是被国内最高法判定专利有效的海斯凯尔，还是与瑞思迈达成5年和解的怡和嘉业，专利之争都远未结束。这是一场鏖战，随时都要厉兵秣马。
关口前移
正如前文所讲，面对巨头的专利大刀，但凡选择正面应对的企业，在专利方面都并非赤膊上阵，而事到临头却又往往感觉准备不够充足。谈及与Jennifer的专利之争时，王金也有点惋惜，当初没有在技术的核心数据收集完成后立即启动专利申请，因为专利战中的胜算多来自申请时间（即优先权）的优势。
专利战的关口前移，甚至不用等到产品上市，胜负便早有定数，这也是不争的事实。
随着Cas12蛋白序列在早期被公开，它的多重功能陆续被发现。其中，Broad研究所张锋教授团队率先证明，这个蛋白可以被用于基因编辑。随后，王金团队在研究Cas12蛋白体外切割单链DNA（ssDNA）的实验时发现，该蛋白在完成靶标序列的识别和切割的同时，会产生大量的短核酸片段。
多次实验下来，他们推测，Cas12蛋白应该是在向导RNA引导下识别了靶标核酸后，被激发出了ssDNA的乱切活性，从而可以将体系中任意的序列切碎，不需要其与向导RNA配对。随即，王金团队提出了“反式切割”假说，并在2015年底到2016年中，通过一系列严谨的实验验证了该假说，并证明了该活性在Cas12a家族蛋白中普遍存在。值得一提的是，该活性不仅是在CRISPR系统中，也是在自然界中被首次发现。以此为基础，王金团队进一步开发了名为“HOLMES（注：大侦探福尔摩斯）”的CRISPR诊断技术，并通过吐露港公司来加速这项技术的应用推广。
Cas12的反式切割活性，能够快速将目标核酸的序列信息特异地转化为可被仪器检测的荧光信号，并在转化的过程中将信号放大，提升了检测灵敏度，因而是一种特异高效的分子诊断新方法。2018年，Science杂志更是把CRISPR诊断技术誉为“下一代分子诊断”技术，这让王金更坚定了推动CRISPR诊断技术走向产业化的信心。今年，Nature杂志又把CRISPR诊断技术也列为了本年度最值得关注的7项技术之一，这也预示着这项年轻的检测技术已经跑步进入了爆发的前夜。
2020年5月，美国FDA授予Sherlock Bio公司开发的CRISPR试剂盒紧急使用授权（EUA），用于检测导致COVID-19的新冠病毒，这也是FDA批准的首款基于CRISPR技术的试剂盒。
2022年11月，吐露港生物和Sherlock Biosciences签署合作协议，在双方原有大中华区和美国两个市场开展合作的基础上，进一步签署了全世界范围内的“CRISPR诊断专利交叉授权”合作协议。
应用端的快速进展，也让CRISPR诊断的底层专利显得尤为重要。而就在王金博士团队推进Cas12国际专利和进行全球市场布局的同时，Jennifer团队也在美国递交了类似技术的专利申请，而且这两个专利保护的权利要求内容非常类似。尽管王金团队提交专利的优先权日比Jennifer团队早了4个多月，而当他们通过PCT专利进入美国前，Jennifer团队在美国的专利申请已经被快速批准，这多少给吐露港生物的全球化之路带来了一定的挑战。
根据PCT规定，企业需要在本国专利获授权后的12个月内，确定是否向PCT提交申请。在这之后，企业通常还有18个月的时间来落地PCT框架内的国际专利申请。王金和Jennifer在美国的专利之争就源于这30个月的时间差，如果吐露港公司最终放弃进入美国市场，那么Jennifer就可以守住在美国的专利；而现在吐露港最终进入了美国市场，那么从吐露港拥有专利申请优先权的角度来看，吐露港最终将赢得美国的专利之争。除美国外，吐露港生物在全球近20个国家和地区进行了专利布局，目前已经在多个国家和地区获得了专利授权。
“这个过程非常惊险。两个团队做了相同的基础发现，开发了相同的应用技术，并且申请专利的保护内容也基本一致，最终就只能看谁的申请日期更早，谁就拥有主动权。”王金告诉动脉网，吐露港生物由于申请时间早于对方数月，因此在专利上更有胜算，“我们很有信心，现在各国的专利法都规定的比较明确，先申请先得的原则基本可以保障。”
事实也的确是在向王金说的方向发展。在王金和Jennifer的专利都先后被公开后，由于王金的专利优先权日确定早于Jennifer，所以手握Cas13底层诊断专利的Broad研究所也选择了联手吐露港生物来强强合作。“CRISPR诊断目前主要是有两条技术路径，其中一条是Cas12路径，也就是我们的HOLMES技术，另一条则是Broad张锋教授开发的Cas13路径，及SHERLOCK技术。在张锋教授的推动下，吐露港和张锋教授领衔创立的Sherlock Bio公司于2020年成功签署了中美两国的专利交叉授权。吐露港利用Cas12诊断在美国的独家专利权交换了Sherlock Bio的Cas13诊断在大中华区的独家专利权。”王金告诉动脉网，在今年的11月，双方又签署了新的协议，将合作范围延伸至中美之外的全球市场。“和Sherlock签署的这两份专利交叉授权协议，不仅让吐露港掌握了CRISPR诊断领域的全部底层专利，从而使得中国企业在CRISPR诊断领域不会受制于人，而且该协议也进一步加强了吐露港和国际顶级团队的合作关系，使得吐露港在未来的国际竞争中能够掌握一定的主动权，不至于单打独斗。”
专利战没有赢家
没有一家企业，会纯粹为了维护自身的法律权益去发动专利战，自然也不会有企业逞匹夫之勇去奋起反击。专利战的底层逻辑，仍是商业利益的考量。
只不过，专利战中，矛与盾从产品、渠道等换成了更为底层的技术优先要求权。在动脉网看来，专利战早已不是只有硬着头皮去抗的当头棒喝，恰恰却是那些具有硬核技术实力的国内医疗创新企业，争夺全球市场的难得机遇。
在国外巨头把持技术专利的时期，国内创新企业除了支付大额的专利使用费，如果不想等到专利过期而错失市场先机，便只能绕开对方的专利，这种做法却很容易落入巨头们事先布局好的专利保护范围。而由此构建的市场壁垒是高度不稳定的，毕竟巨头一旦发起专利战，被控侵权者只能仓皇而走。如今，他们可以做更多的事情去构建更坚实的市场壁垒。
一方面，国内医疗创新企业可以更早启动知识产权壁垒的构筑工作，在关口前移的专利战中做到唯快不破。国内医疗创新企业可以更早启动知识产权壁垒的构筑工作，在关口前移的专利战中做到唯快不破。在王金看来，在与Jennifer团队惊险的拉锯战中，对时间节点的把握非常关键。
他认为，在这件事情上，吐露港生物就有两个小的教训，第一，CRISPR诊断技术国内专利的申请时间还可以更早，“我们的专利数据非常全面，和我们发表的论文数据是基本一致的。而事实上，专利申请的时间还可以更早些，那样的话，或许我们与Jennifer团队之间的竞争就可以避免了。”第二，对于重要的专利，可以加快PCT专利申请和国家落地，还可以直接到一些重要的国家递交申请。如果吐露港生物彼时直接在美国递交申请，或许就可以拦截掉Jennifer团队在美国申请专利的机会，后续的这些竞争也就不存在了。
与Jennifer之间的专利竞争，毫无疑问也进一步坚定了王金对研发投入的信心。“企业需要加强研发，特别是在原创的基础技术层面。我们与Jennifer之间的竞争优势，也是得益于研发带来的专利申请时间上的领先。我们过去拥有不错的技术和专利基础，未来也会通过不断的研发投入来强化我们在CRISPR诊断领域的领导地位。只要掌握了底层技术和专利上的主动权，我们就能在国际的市场竞争中不被别人卡脖子。”
作为CRISPR诊断技术的发明者和底层专利的拥有者，吐露港目前正与IVD同行通力协作，共同推进CRISPR诊断产业生态的健康发展。我们坚信，随着国家对基础研发投入的不断加码，对知识产权保护的日益加强，未来中国会不断涌现像吐露港这样拥有底层技术的创新性企业，进而推动着“中国制造”走向“世界智造”。
另一方面，国内医疗创新企业还可以构建更全面的知识产权壁垒，从而在专利持久战中把握更大的胜算。邵金华告诉动脉网，实际上，专利除了有与无，还有好与坏的差别。在技术领域中，有些东西原本是公开的，比如某些原理，在产品化的过程中，如何将原理变为产品，会涉及特定的技术路线和方案，专利通常对此进行保护。一个专利，如果写得足够好，是有可能覆盖所有的技术路径，或者通过几个专利来实现全面覆盖。
田子睿也指出，以往企业大多倾向于专门针对核心产品的核心技术申请专利保护，随着专利战的延长和扩容，越来越多企业在尝试构建专利池，将短期内不会应用到产品上的关键节点也纳入专利护城河内，从而卡位竞争对手，“企业是否具备全球竞争能力是我们的重要投资标准，虽然专利构建费时费力，我们还是希望企业能够在发展过程中逐步建立接轨国际的专利能力。”
诚然，专利战没有赢家，只有时刻武装的战士。我们更希望看到，未来的专利战并非单纯消耗企业实力，更是他们攻城掠地的工具。
*封面图片来源：123rf