中外科学家合作，助力开发新型高效阿片类镇痛药！

随着X-射线晶体技术和冷冻电镜技术的发展，阿片受体作为举足轻重的一类药物靶标，该家族的失活和激活结构也被相继发表，在之前的研究中，很多备受关注的科学问题得以解释。然而，内源性阿片肽配体如何选择性识别并激活不同亚型阿片受体的分子机制尚不清楚，阻碍了科研人员对阿片肽的认知与合理的设计改造。

2023年1月12日，中国科学院上海药物研究所徐华强/庄友文团队联合美国北卡罗莱纳大学教堂山分校Bryan L. Roth团队合作在国际顶级期刊Cell上以长文形式在线发表了题为“Structures of the entire human opioid receptor family”的研究论文。

内啡肽是阿片肽众多成员中的一种多肽神经递质，它会在身体感到疼痛或者有压力时被释放，有助于减轻疼痛、缓解压力，内啡肽也会在按摩、跑步、游泳等锻炼运动中被释放，通过机体的奖赏信号通路来提升人的幸福感。内源阿片系统广泛分布在中枢神经系统、外周神经系统和免疫系统中，调控镇痛、欣快、奖赏、认知、应激等信号通路，是临床用于治疗疼痛、焦虑等疾病的重要靶标。

该项研究系统地分析和明确了各内源性阿片肽对阿片受体的信号活性，并进一步解析了阿片受体家族四个亚型μOR、δOR、κOR、NOPR和各自的选择性阿片肽包括内啡肽、内吗啡肽、强啡肽、皮啡肽和痛敏肽的冷冻电镜复合物结构，结合大量细胞水平的功能实验，揭示了多肽类配体和阿片受体的结合模式，阐述了它们的选择性和保守性机制，为“信使-信箱-效能”模式提供了结构和功能支持。

据悉，以往靶向μOR的小分子阿片药物广泛用于临床中至重度的急性疼痛，然而它们在强效镇痛的同时也伴随着耐药、呼吸抑制、成瘾等诸多严重的副作用。为了开发更低毒副作用的镇痛类药物，科研人员将目光聚焦到了其它亚型阿片受体的激动剂上。但尽管有了很大的进展，由于小分子药物较差的选择性和药理活性，还是引发了其他副作用：致幻、惊厥、癫痫等，导致它们的临床进展受到了阻碍、甚至被终止。

在本次中外科学家的合作中，研究团队通过解析阿片肽结合的阿片受体结构，系统地阐释了多肽配体的结合模式，揭示了阿片受体中保守的结合口袋以及独特的ECL2/3共同介导阿片肽的作用机制，阐明了阿片受体通用的激活机制以及对下游Gi蛋白的选择性特征。这些工作为理解阿片系统的生物学特性提供了夯实的结构基础，为设计新型高效的阿片肽类镇痛药物铺平了道路。

记者了解到，本研究冷冻电镜数据在上海药物所高峰电镜中心和上海药物所冷冻电镜平台收集。中国科学院上海药物所博士研究生王悦、副研究员庄友文、北卡罗来纳大学教堂山分校Jeffery F. DiBerto为该论文的共同第一作者。上海药物所徐华强研究员、庄友文副研究员，以及北卡罗来纳大学教堂山分校Bryan L. Roth教授为论文的共同通讯作者。参与本次研究的还有上海药物所硕士毕业生刘卫一、高峰电镜中心执行主任袁青宁，美国温安洛研究所Karsten Melcher教授和X. Edward Zhou博士等。

该工作获得了国家自然科学基金委、科技部重点研发计划、上海市科技重大专项、中科院特别助理研究项目以及美国国立心理健康研究院、国立卫生研究院等的项目经费资助。

文字：杨珍莹

编辑：王雨濛

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