口服GLP-1“头对头”开战！礼来、诺和诺德之后，新剂型能否拉高千亿市场“天花板”？

GLP-1药物的“控糖+减重”备受资本市场认可，近期只要宣称布局和研发GLP-1产品的公司，乃至原料药和多肽CDMO，无一例外走出了暴涨行情，大有凭借一条赛道拯救整个医药大盘的形势。

作为GLP-1领域的“顶流”，司美格鲁肽也成为了众多后来者赶超的目标，即使是更为早期的口服产品领域，新市场的“药王”争夺战已然开启。

日前，礼来在Clinicaltrials.gov网站上注册了小分子GLP-1R激动剂Orforglipron的最新三期临床试验。该项试验是直接比较Orforglipron与口服版司美格鲁肽在2型糖尿病和二甲双胍血糖控制不足的患者中的疗效和安全性。

Orforglipron是目前全球进展最快的口服小分子GLP-1RA药物，针对肥胖、心血管疾病、2型糖尿病已分别启动了7项III期研究，8月11日启动了首个中国减肥III期临床试验ATTAIN-1。

值得一提的是，GLP-1RA降糖市场市场集中度较高，由诺和诺德、礼来两大巨头瓜分。据摩根大通最新预测，到2030年，在这两大制药巨头的主导地位影响下，GLP-1受体激动剂减肥药的年销售额预计将超过1000亿美元。如今，“头对头”口服司美格鲁肽，礼来的目标无疑是想争夺口服GLP-1领域的霸主地位。

“头对头”潜在机会几何？

近年来，司美格鲁肽体重管理适应症在美国FDA的获批，将GLP-1相关产品的热度推向了新的高潮。各家企业纷纷推出相关产品，Orforglipron的推进便是礼来在口服产品这一赛道的重要布局。

Orforglipron是当前全球进展最快的同类药物，很可能意味着礼来的GLP-1产品将首次以口服形式上市。除此之外，暂未有其他GLP-1R激动剂小分子药物启动III期临床。

今年6月，礼来公布的II期临床研究结果显示，36周后，口服小分子Orforglipron表现出显着的体重减轻，45毫克剂量组体重减轻14.7%，而安慰剂组体重减轻12.4%。在糖尿病患者中，Orforglipron组26周后体重减轻了10.1kg，安慰剂组为2.2kg，度拉鲁肽组为3.9kg。

回顾礼来Orforglipron和Retatrutide的III期试验，他们的深层代谢专业知识改变了 GLP-1 的格局。临床目标从2型糖尿病扩展到肥胖症。在Orforglipron的5项III期试验中，有3项强调减肥。

ATTAIN-1侧重于肥胖中与体重相关的并发症，ATTAIN-2侧重于超重2型糖尿病，而ATTAIN-J在日本进行，针对BMI≥35的患者。

ACHIEVE系列包则括2项III期试验，一项针对2型糖尿病，另一项针对超重2型糖尿病患者的心血管风险。

如今，礼来正在全力推进Orforglipron的临床开发，近日公示的第7项III期临床试验ACHIEVE-3，研究计划入组1576例患者，预计将于2025年7月完成。

值得注意的是，这项III期研究对标最强大的潜在对手口服版司美格鲁肽（Rybelsus），颇似曾经Tirzepatide“头对头”挑战的架势。这也标志着礼来为维护Orforglipron在口服GLP-1治疗领域的突出地位而做出的积极尝试。

随着研究数据的不断积累和更多药物进入临床试验阶段，市场正在见证肥胖治疗领域的彻底革新。Orforglipron揭示了更多的治疗可能性和潜在机遇，能否将GLP-1竞争格局推向另一个维度？

“赛道”空间正在打开

在近年来的全球医药市场竞争中，GLP-1是搅动市场风云的重磅靶点之一。随着GLP-1药物在减重方面的疗效，全球减重市场规模将迎来放量。

截至2023年，全球降糖类药物市场规模591亿美元，GLP-1类销售额约235.5亿美元，占全球市场份额约39.8%。据相关报道，预计2031年全球GLP-1类药物整体销售规模有望达1650亿美元规模，其中美国市场规模预计将达近 1000亿美元。

目前，全球已有12款GLP-1类药物获批上市（不含撤市药物），包括诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽，礼来的度拉糖肽，翰森制药的洛塞那肽等，靶点成药性已得到充分验证。

长期以来，诺和诺德几乎统治着GLP-1产品领域。2022年，诺和诺德的司美格鲁肽共占据近51%的市场份额，其中Ozempic、 Rybelsus、Wegovy分别贡献94.3、17.8、9.8亿美元；利拉鲁肽药物Victoza、Saxenda分别贡献19.4、16.8亿美元，共占15%的市场份额；截至2023年5月，诺和诺德GLP-1产品占全球市场份额的54%。

礼来的度拉糖肽2022年销售额74.4亿美元（31%），其首款双靶GLP-1R/GIPR受体激动剂替尔泊肽2022年5月FDA获批上市，2022年、2023Q1分别实现销售额4.8亿美元、5.7亿美元，销售爬坡速度远超同期度拉糖肽及司美格鲁肽。

基于减肥药供不应求的火热局面，海外减重药物开发依然如火如荼，多个减重药物上市或处在临床开发阶段。目前海外市场上有多个减重药物在研，包括多种不同机制产品，例如 GLP-1 多肽单靶点产品、GLP-1 多肽多靶点产品、以及其他作用机制的药物，主要参与者有诺和诺德、礼来、辉瑞、安进等。

值得关注的事，作为首款口服GLP-1受体激动剂，自2019年获得美国FDA批准以来，由于给药途径更便捷、定价与司美格鲁肽注射剂接近等优势，Rybelsus上市后的销售额年年攀升。

诺和诺德最近三年财报数据显示，Rybelsus在2021年全球销售额约为7.69亿美元，较2020年翻一倍， 到2022年，其销售额再次实现翻倍，达到16亿美元。仅今年上半年17.8亿美元的销售额，已经超过去年全年，今年全年再次收获翻倍的业绩表现无疑是大概率事件。

国内企业加入“口服”对决

对于国内市场而言，司美格鲁肽的专利将于2026年到期，届时司美格鲁肽的类似药上市将面临巨大的市场机遇，国产药物有望和“减肥神药”一同在减肥的千亿蓝海赛道竞争。从生物类似药到创新药，从单靶点到三靶点，从注射到口服……国内企业也在全方位围堵潜力赛道。

针对口服型司美格鲁肽，据不完全统计，目前国内已有众多药企申报口服小分子GLP-1R激动剂，包括锐格医药、先为达生物、信立泰等。

其中锐格医药进展最快。2022年4月，锐格医药自主研发的新型口服小分子GLP-1受体激动剂RGT-075在美国完成II期临床试验首例患者给药。RGT-075是一种新型的口服小分子GLP-1受体激动剂，可用于治疗2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等适应症。

去年8月，信立泰药业宣布，其自主研发的SAL0112片已收到国家药监局核准签发的《临床试验批准通知书》，同意SAL0112片开展成人肥胖或超重患者的体重管理适应症I期临床试验。

XW014是先为达生物研发的一款口服小分子GLP-1RA，具有生物活性高和生产成本效益高的优点。拟开发适应症包括II型糖尿病、肥胖患者的体重管理、非酒精性脂肪肝炎及其他代谢疾病等。

2022年11月，诚益生物宣布，FDA已批准其口服GLP-1RA ECC5004在美国的临床I期试验的新药临床试验申请。旨在评估ECC5004在健康受试者和II型糖尿病受试者中的安全性、耐受性及药代动力学等。

GSBR-1290是硕迪生物研发的一款口服小分子GLP-1RA，正在开发用于治疗II型糖尿病和肥胖患者。2022年9月，GSBR-1290完成了I期单次递增剂量研究，产品耐受性良好，且表现出剂量依赖性药代动力学和药理学活性。硕迪生物计划于2023年下半年启动II型糖尿病和肥胖症的IIa期概念验证研究。

业内观点认为，与大分子GLP-1RA相比，口服小分子GLP-1RA优势明显，分子量小，可避免皮下注射，且服药不受饮食和剂量的限制，大大提高了患者的服药依从性。GLP-1RA类药物的研发历史，已经从动物源性GLP-1RA到追求更安全、副作用更小的人源性GLP-1RA，再到服用更方便的口服制剂，相信未来随着技术的发展，GLP-1RA类药物将有更多样的选择。

当然，随着技术持续成熟，研发同质化问题也逐步显现。广阔的蓝海市场吸引了众多参与者，细分市场未来的“内卷”形势也难免出现国内PD-1市场现状类似的局面。因此，差异化的设计才能重塑市场格局。

编辑：郑淼

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