全球首次！重庆大学发现抑癌新靶向，科研成果登上《Science Advances》

北京时间10月19日，重庆大学最新研究成果“Identification of XBP1-u as a novel regulator of the MDM2/p53 axis using an shRNA library”（通过RNA干扰质粒文库筛选发现MDM/p53信号通路重要新调控因子XBP1-u）在美国科学促进会（AAAS）出版的《Science Advances》(Science子刊)上发表，首次揭示了X盒子蛋白1（XBP1）的非剪切体XBP1-u对明星肿瘤抑制因子p53的重要调控功能，为精准医疗中癌症的靶向治疗提供明确方向。

研究由重庆大学生物工程学院江启慧副教授和吴寿荣副教授课题组牵头主持完成，论文第一作者为该学院2015级博士研究生黄灿。这是重庆大学首次在生物医学领域以第一单位和独立通讯单位在Science子刊上发表的研究成果。

这项基础研究成果的最重要意义在于给了癌症治疗研究的新方向，填补了国内外研究p53分子调控机制的部分空白，并且阐释了p53在肿瘤发生发展中的新分子机制，可以说是靶标抗癌药物研制的奠基石，而之后关于靶基因的调控以及药物研发是又一个漫长的研究过程。

小薇科普

为方便理解与阅读，小薇将涉及到的学术名词先做简单介绍——

①p53  细胞中的重要抑癌基因，是肿瘤发生发展分子机制研究、以及肿瘤治疗药物研究的重点之一

②MDM2 细胞中与p53相互制衡的基因，可降解p53，同时受p53的反馈调控

③XBP1-u 本次研究成果的主角，首次发现它可稳定MDM2蛋白，促进MDM2的积累

④XBP1-u ，XBP1-s，两者关系: XBP1-u是XBP1-s的前驱体。如果XBP1-u为一截绳子，从中剪断，在断口处重新栓接，便构成XBP1-s。由于这个剪切，两个蛋白的前面部分一模一样，但后面部分却完全不同。

揭秘

致癌基因与抑癌基因原来是这样调控的

p53基因的存在保证了我们体内细胞不会恶性增殖，同时MDM2与p53相互制衡，维持了动态平衡，两者平衡被打破就会导致细胞增殖的紊乱，引发肿瘤发生发展。

经过高通量实验体系筛选，课题组初步发现了300多个因子可能对p53通路起到抑制作用。通过更严格的筛选，课题组筛选出14个因子作为首选研究对象。其中一种叫做XBP1的因子可以明显降低p53的量。

确定了XBP1后，但其中的哪个部分才是起关键作用的“主角”呢？XBP1-u与 XBP1-s两者是原料与成品的关系。将XBP1-u假设为一截绳子，从中截断一小部分，再将断口处重新接好，便构成XBP1-s。在生物研究领域里，大多数科研人员把目光都是集中于XBP1-s中，而课题组切换角度，对原料进行细致研究，将XBP1-u与p53的变化联系了起来，并通过实验反复论证都能得出XBP1-u是真正的关键作用者。之后，课题组发现XBP1-u协同MDM2、p53共同构成一个动态平衡，在发生癌变的细胞里，XBP1-u含量升高导致动态平衡崩毁。经过实验反复验证，课题组最终揭示了XBP1-u在体内含量升高的体征可作为人体患肿瘤的标志，从而为生物学癌症领域开辟新的依据与方向。

纠结

两个月思索反常结果，

终于发现原料的奥秘

目前，国内外关于XBP1的前驱体--XBP1-u的探究较少，大量研究聚焦于剪切体XBP1-s，严格上说只有两篇文章提及有关XBP1-u独特作用的问题，但都没有探讨它与细胞增殖、p53以及肿瘤。团队曾经也想止步于XBP1的定性分析。

但是，一次实验的反常结果促使团队有了新思考。

课题组首先获得了若XBP1整体降低，细胞增殖变缓慢的实验结果。结合之前的文献报道，课题组首先立了一个假设：假如XBP1-s是p53的抑制因子，XBP1-s的减少会促进p53的下游因子p21的量（p21受到p53的调控，起到减少细胞增值的作用），抑制细胞增殖，而在一次实验中，团队用药物应激诱导XBP1-u剪切成XBP1-s（既让更多的XBP1-s产生），然而发现p21反而增多。按生物学常识，p21的增多会使细胞增值速度减缓，因此这些结果互相矛盾。这一反常结果长期困扰团队。

在接下来的两个月内，课题组对药物浓度、时间等各个变量都进行了考察比对，都没有发现合理的解释。直到有一天黄灿提出是否是前驱体XBP1-u在起作用的假设；随即吴寿荣、江启慧和黄灿将所有实验数据重新梳理，并通过让大量的XBP1-u在细胞中表达的实验，发现这样的假设完全合理。难题迎刃而解，为p53研究带来新思路。

焦灼

返修时间迫近遭遇关键实验材料缺失

之后的将近一年的时间里，课题组对XBP1-u、MDM2和p53进行了详细的生物化学、分子生物学、细胞生物学以及动物模型的研究，从各个层次进行深度解析，并撰写研究论文。终于在2017年6月等来了Science Advances的答复：副主编、编辑及两位审稿人对课题组的论文非常感兴趣，但需要回答更深一步的问题。刚看到希望，没想到又出现新的问题。审稿人提出的其它问题都已通过各种实验获得答案，然而要证明XBP1-u能稳定MDM2蛋白时，却遭遇缺少MDM2蛋白的尴尬。由于提取蛋白达到相应的纯度和体内活性需要摸索最优条件，要花一定时间，且MDM2蛋白在国内没有现货，于是课题组选择购买进口MDM2蛋白。然而海关检验严格，货物运输时间具有不确定性，且普通的运输方式又不具备蛋白需要的温度等存储条件。

返修期限眼看越来越近，却面临着关键材料的缺失的难题。课题组只有与杂志编辑部进行沟通，承诺在蛋白运到之后立即进行试验，尽快返修。“Take your time.”终于，课题组得到《Science Advances》副主编的理解，他对这项研究较为肯定，希望团队能完美解答审稿人提出的问题，挖掘更深、更详细的机制，于是放宽了时限。

课题组竭尽全力争取时间，经过六周以上的焦灼等待才盼来了MDM2蛋白这关键的一环。

努力终于没有被辜负，8月，课题组将修改完善的论文发给杂志审稿组，很快，9月中旬，团队就正式收到论文被正式接受的通知。一直悬着的心终于可以放下了。

坚持

新婚和春节都不放假，两国三地做研究

江启慧吴寿荣夫妇

2014年起，这项研究结束前的每一天，课题组都在从事相关的研究，哪怕是春节和新婚都不停歇。

江启慧是一名印度尼西亚华裔，在日本留学时与吴寿荣结缘。2013年，两人一起作为引进人才来到重庆大学工作，又成为并肩作战的同事。他们带着近10名学生一起组建起课题组。

作为年轻的父母，江启慧和吴寿荣面临着科研和家庭的双重压力。为了减少干扰，给实验争取时间，寒假时，江启慧只能带着两个孩子回到家乡雅加达。每天，只有等到深夜孩子们都睡去，她才有时间写论文。半夜一两点再发给吴寿荣和他们的学生黄灿讨论。

“团队的研究不敢停下，春节期间也一直在做相关数据分析。”吴寿荣说。

黄灿为了实验也很拼。哪怕在家乡举行婚礼，当晚仍然在给江启慧发送了一大堆实验图片。

就这样，三个人同时在两个国家三个地点讨论实验结论。

正是这样的坚持，终于获得丰硕的回报。

课题组想对重大科研师生的话——

重庆大学兼顾学术论文的质量和数量要求，希望科研的老师和同学重视“周期长、耗资大但意义深远”的基础研究，科研无捷径，把质量放在首位，团队一起踏实钻研，完成更多高水平研究。

博士生黄灿

小薇手札

初访两位教授，用朴实无华，平易近人来形容并不为过。采访过程中，江老师细致、全面地讲解了研究成果的来龙去脉，许多学术知识理解起来相对困难，她还耐心地补充了不少生物基础知识方便小薇们理解，图解写了整整两张纸，做事认真如一的态度令人肃然起敬。

很多出色的科研者都非常专注于自己的研究，他们身上对真理的信仰发着光，接近时，为之动容。

小薇期待更多的重大人绽放光芒。

文案：茅羽瑶 张阳

图片：肖幕尧 受访者提供

指导：张婧

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