震惊！《自然》惊爆古老戒酒药竟然是广谱抗癌神药！
近期，国际顶尖学术期刊《自然》杂志为癌症患者带来了福音：专利已经过期的戒酒药-双硫仑 (disulfiram)，俗称“戒酒硫” (Antabuse)，能杀死癌细胞，而且对正常细胞影响比较小。
▲双硫仑分子式
双硫仑是一种帮人戒酒的药，这是一种简单化合物，分子式为C10H20N2S4。单独使用一般无毒，但是服药后只要沾酒，哪怕一点点，身体也会产生剧烈反应甚至危及生命，这种表现的学名叫“双硫仑样反应”。病人服用此药后，喝酒后就会出现头疼、恶心甚至呼吸困难之类的症状，让喜欢喝酒的人对酒精产生厌恶和恐惧心理，从而达到戒酒的目的。
▶世纪之谜
故事还得从1961年某个风和日丽的早上说起，彼时，一名38岁的乳腺癌患者看着检验报告，仿佛五雷轰顶：白纸黑字写着癌症已经转移到了骨髓。主治医生也是实在人，劝她道，别治了，出院吧，想吃什么喝什么，趁早享受吧。
回家后，女士很难过，于是借酒浇愁，越喝越多以至于酗酒无度。医生劝其戒酒不得，只能为她开了戒酒药-双硫仑。出人意料的是，这名癌症晚期患者一边吃戒酒药一边酗酒，竟然又活了10年，要不是最后由于喝醉意外摔死的话，能活多久还是个未知数，更为神奇的是，尸检时发现，她骨头里的癌细胞几乎没有了。
这件案子吸引了无数肿瘤学实验室的注意，酿造了一个抗癌界的世纪之谜！
▶在迷惑中坚持
科学家们先在动物体内证实了双硫仑的癌细胞杀伤和减缓肿瘤生长能力。1993年，法国肿瘤血液服务（Service Onco-Hématologie）的Oberling F等人在《Biotherapy》报道，采用双硫仑的主要代谢产物，一种金属螯合剂二硫卡钠（ditiocarb sodium，DDTC）辅助免疫疗法对64名非转移性高危乳腺癌患者进行随机双盲试验，随访年限中位数为5年时，DDTC组6例复发，5例死亡；安慰剂组13例复发，12例死亡。接受治疗6年后随访，DDTC组存活率为81%，对照组存活率为55%。DDTC组的无病生存率为76%，对照组为55%。这项小规模临床试验结果显示，DDTC化疗和局部治疗能提高高危乳腺癌患者的生存率。
随后陆续有研究证实“双硫仑-铜离子结合剂疗法”的抗癌效果：2006年，韦恩州立大学Chen D等人在《Cancer Research》报道该疗法能诱导乳腺癌细胞和异种移植肿瘤细胞凋亡；2011年，捷克Palacky大学Boris Cvek在《DrugDiscover Today》发文强调双硫仑的抗癌潜力；2014年，南方医科大学Zha J等人在《J Transl Med.》报道双硫仑靶向淋巴恶性肿瘤细胞机理。
▶解开世纪之谜
▲本研究领导者之一Jiri Bartek教授（右）
既然上世纪九十年代就报道双硫仑有抗癌能力，那么，为什么几十年过去了却毫无知名度呢？部分原因可能是科学家们一直没解开它的抗癌分子机理。
近期，Palacky大学、丹麦癌症协会研究中心、瑞典Karolinska研究所、加州理工大学等研究机构的众位学者在世界顶级学术期刊《Nature》发声，他们找到了双硫仑疗法消灭癌细胞的确切机制。
在这项新的研究中，研究者们梳理了丹麦2000年至2013年期间肿瘤登记，共有24万人被确诊肿瘤，登记中还囊括了每一个病人的服药数据。研究结果显示，超过3000人服用了戒酒硫，其中有1177人长期服用，这些患者和停止服用戒酒硫的患者相比，癌症致死率降低了34%。
研究结果还显示，戒酒硫适用于前列腺癌、乳腺癌、直肠癌，甚至对所有的癌症都有效果。
研究团队还证实，在小鼠模型中，尤其在和铜补充剂同时使用的情况下，戒酒硫能减缓乳腺肿瘤生长。此前的研究已经表明，铜补充剂对戒酒硫能产生协同作用，提高戒酒硫的作用。
他们发现，用双硫仑-铜离子膳食补充剂治疗癌症小鼠，双硫仑在体内的主要代谢产物DDTC可形成含铜复合物，该复合物可阻断癌细胞处理错误折叠蛋白的细胞机制。“癌细胞被冻住了，”丹麦癌症学会研究中心的癌症生物学家Jiri Bartek说。“部分因错误蛋白积聚导致的内部压力，最终促进了癌细胞死亡。”
研究团队随后表明，当戒酒硫在小鼠体内分解时，其主要代谢产物二硫卡钠（DTC）和铜形成了一种复合物CuET。复合物CuET能靶向核蛋白定位因子-4（NPL4）与之结合并诱导聚集，因此阻断了p97-NPL4复合物形成通路，而p97-NPL4通常能支持肿瘤生长。
▶另一迷惑也悄然解开
这里不得不提还有一个困惑，那就是为什么戒酒硫不会损伤正常细胞呢？即使病人服药达数年也不受影响。
该团队发现，原来，虽然正常细胞也需要p97-NPL4通路的控制，但是研究表明该药物的代谢产物对癌组织存在“天然靶向性”。相对于正常组织和血液，肿瘤组织铜和代谢产物的复合物CuET含量更高，浓度高出10倍。
▶期待临床实验
这项研究的主要研究者Bartek和他的同事还正在进行一项临床试验，测试戒酒硫-铜联合体在治疗转移性的乳腺癌、直肠癌、恶性胶质瘤（脑肿瘤中的一种）的效果。目前，这个研究小组分别登记了双硫仑-铜组合疗法治疗转移性乳腺癌、结肠癌和胶质母细胞瘤（一种脑癌）的临床试验。其中双硫仑-铜离子膳食补充剂对神经胶质瘤（glioma）的phase III临床试验（8389572 [PUBMED-IDS]）预计将在2019年初步完成。
不管怎么说这对患者、医生和肿瘤学家们来说绝对是个好消息，双硫仑非常廉价，说不定以后患者用较少的钱就能治疗肿瘤了。
▲双硫仑的价格
对于这项最新成果，没有参与此项研究的纽约大学癌症生物学家Michele Pagano评价道，“这篇论文解决了癌症领域里已经困扰几十年的一个问题。”Pagano同时提到，尽管一些已经获批及正在开发中的抗癌药物也同样集中在蛋白质清除这一过程，例如泛素蛋白酶复合体系统，但戒酒硫是直接靶向一种特定的复合物，这就能解释为什么戒酒硫能如此有效。
Bartek教授也表示，“这一药物将有望拯救全球无数癌症患者的生命。”
参考资料：
1.Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4. Nature doi:10.1038/nature25016