里程碑！基因治疗，未来已来：美国新型基因疗法获FDA批准，一百万美元售价

转化医学平台近日得到生物医药领域一个重磅消息：基因治疗领域的领头羊Spark Therapeutics的创新基因疗法Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）获得美国FDA批准上市，主要用于治疗患有特定遗传性眼疾的成人患者和儿童。

Luxturna也是首款在美国获批、靶向特定基因突变的“直接给药型”基因疗法。Luxturna提前获得FDA的批准，这比之前大家预计的早了足足一个月，即将点燃基因疗法市场的热火。

▶我第一次看见星星和焰火◀

▲因为基因疗法，Christian Guardino（中）第一次看见了星星和焰火

Christian Guardino看上去只是名普通的孩子。从外表看来，很少有人知道他的生命曾被基因疗法挽救和改变。

17岁的Christian都患有以往被认为无法治愈的遗传病，这种叫做莱伯氏先天性黑蒙症 (Leber's congenital amaurosis)的可怕疾病是一种视网膜疾病，这种疾病虽然不致命，但是会毁坏他的视力，这让他很早就失明了。

“我自己没办法出去走动，”Christian说。那时候他看到的世界非常昏暗和模糊。“就好像你看到外面的世界慢慢消失。”

但是，在接受基因疗法之后，Christian现在都还健康地生活着。

现在Christian能够看到以前只能梦想到的东西。在接受基因治疗之后，他说：“我第一次能够看到月亮、星星、和焰火，这些我以前从来没有看到过的精彩世界”。

▶治疗原理◀

▲Spark的首席科学官KatherineHigh(左)与首席执行官(右)Jeff Marrazzo

基因治疗的原理可以调侃一下，说成是“以毒攻毒”，通常情况下都是采用一种病毒来运载功能正常的基因到缺损的细胞中，以便正常功能的基因发挥作用。但是请不要害怕，这里使用的病毒都是经过科学家们几十年来精心改造过的，对人体是安全的。

先天性黑蒙症(Leber’s congenital amaurosis, LCA)，是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变, 有研究发现数种与LCA相关的致病基因，主要包括RPE65，GUCY2D, CRX, RPGRIP1，CRBI和AIPL1等，这些基因突变之后就会导致LCA，其中又以RPE65为主要。RPE65基因编码了对正常视力起重要作用的一种酶。因此，基因突变引起的RPE65酶水平下降或缺失会让患者的视力受损，最终导致失明。

Luxturna属于真正的基因药（AAV-2腺相关病毒），用于治疗Leber先天性黑蒙（LCA），一针能够持续4年。

Luxturna是首次用AAV运输的基因疗法，用于矫正基因缺陷引起的视网膜病变(IRD)的患者。此疗法用AAV将健康的RPE65基因引入患者体内，让患者生成正常功能的蛋白来改善视力。它不但能治疗莱伯氏先天性黑蒙症，还能够治疗其他由RPE65基因突变引起的眼疾。但对于因病毒引起免疫反应等，这种药物只能在有限的时间内有效。

▶基因治疗的关键技术◀

谈到基因治疗的关键，除了明确病因以外，最关键的技术还是如何将正常的基因导入到基因突变或者缺陷的细胞中。

因此，这就不得不提一下基因治疗中的病毒技术。

在基因治疗研究和应用过程中，最重要的病毒是慢病毒（Lentivirus）和腺相关病毒（Adeno-associated Virus, AAV）。慢病毒也是一种逆转录病毒，由HIV病毒改造而来，然而由于慢病毒会整合进入基因组，可能造成基因突变，进而会具有肿瘤风险。因此，AAV成为了基因治疗的理想载体，其整合进入基因组的概率非常低，即便整合进入基因组也是插入特定的位点，因而更加安全。

腺相关病毒载体是利用天然存在的腺相关病毒某些特性经过基因工程改造后产生的一种可供人工转基因的载体。重组腺相关病毒载体（rAAV）源于非致病的野生型腺相关病毒，由于其安全性好、宿主细胞范围广（分裂和非分裂细胞）、免疫源性低，在体内表达外源基因时间长等特点，被视为最有前途的基因转移载体之一，在世界范围内的基因治疗和疫苗研究中得到广泛应用。

▲12种不同血清型AAV对各组织器官细胞的亲和性

另外，AAV具有不同的亚型，这些亚型分别对不同的器官具有强烈靶向性，比如肝脏、心脏等，以此来运输基因药物，将会较为特异地靶向不同的组织器官，而不会像慢病毒一样感染全身的组织器官，造成非特异表达。

▶今年是基因疗法元年◀

2017年可谓是基因疗法元年，诺华的基因细胞药物Kymriah成为世界上第一款基因细胞治疗药物，而第二款基因细胞药物Kite的Yescarta也相继获批，令CAR-T这一原本仅能在实验室和论文里实现的疗法一下子进入到产业化的阶段，给全球成千上万癌症病人带来了希望。

随着基础研究技术的逐渐成熟，全球细胞治疗产业已进入了一个快速蓬勃发展的新阶段。中国也在正寻求以CAR-T疗法为代表的细胞免疫治疗的产业化突破。

如今，创新基因疗法Luxturna获得美国FDA批准，为整个基因疗法领域注入动力。

▶天价药之殇◀

药物上市，价格自然是大家最关心的问题。天价药物也不是现在才出现，之前的天价药物也一次次刷新人们的三观。

比如2017年欧洲首款获批的基因药物Glybera成功取得了商业销售的机会，该药物被批准用于脂蛋白脂肪酶缺乏，这款基因疗法定价高达120万美元。而今年的CAR-T疗法，诺华的Kymriah售价高达47万美元，Kite的Yescarta也要价37万美元。早已经引发天价药谁来买单的疑惑。

如今，Spark公司的首席执行官Jeff Marrazzo说Luxturna这项生物技术将以100万美元定价，激发了广泛的争议。

当然，基因药物之所以昂贵，首先病毒的制备更困难、更耗时，得花费数年时间斥巨资才能研发出来。此外，基因药物主要针对罕见病，大多数可能在分子层面一次性解决问题，可能无需像传统治疗方案一样持续用药，制药公司为了追逐利润，自然是高价销售！

当然，如今天价药物公司uniQure公司宣布要放弃这类超级昂贵的疗法。uniQure公司表示，今年10月销售授权到期时，公司将不再要求欧洲当局延长Glybera的销售期限。

▶路漫漫其修远兮◀

除了高昂的费用之外，基因治疗似乎还有一段很长的路要走。目前，已经较为明确了一些突变基因或者基因缺陷引起的疾病，基因治疗在这些疾病上可能具有较大的潜力。

基因疗法本身局限性的改进，对于血友病、亨特综合症、Hurler综合征等罕见疾病治疗的研发，还有很长的一段路。

“基因疗法领域现在正处于一个振奋人心的时代，”NIH科学政策副主任 Carrie Woline女士说。

不过对那些基因疗法受益者的医生和家属来说，这一领域的进展令他们欢欣鼓舞。

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