追赶死神，几十年科学风雨路不再让人们对黑色素瘤闻风丧胆！这是一篇long文

这可以算作是一篇科普，而且是有点深度和温度的科普！这也可以说是一篇干货，而且是满满的干货！讲述科学家们追逐死神的脚步，犹如夸父追日，几十年风风雨雨之路不停地开发出针对黑色素瘤的新型治疗方法，让人们不再对这种致命肿瘤闻风丧胆！

在不久之前的今年七月，国际顶级期刊《Nature》杂志同期发表两项独立临床I期试验结果，来自美国哈佛大学Dana-Farber癌症中心和德国美因茨大学的两个研究团队，分别展示了其个性化肿瘤疫苗”在临床治疗黑色素瘤方面取得的里程碑式重大突破。前者由哈佛大学著名华裔科学家Catherine Wu领导，治疗了6名晚期黑色素瘤患者，迄今都还活着；后者由新抗原（Neoantigen）方面国际权威德国美因茨大学Ugur Sahin领导，一共治疗了13名晚期黑色素瘤患者，至今仍有11人生存【见参考资料1,2】。

▲Catherine Wu（左）和Ugur Sahin（右）

这两项研究以及肿瘤治疗当红炸仔鸡PD1/PDL1抗体免疫疗法一起，将黑色素瘤治疗推到人类历史上前所未有的新高度。

众所周知，黑色素瘤远处转移的十年生存率低于10%，而黑色素瘤偏偏容易出现远处转移。在以前，恶性黑色素瘤的治疗基本还是靠化疗和手术。就算通过手术完全切除肿瘤的患者，五年生存率也只有15%，而未能完全切除或者无法手术的患者，预后就更不乐观。

▶常规手段◀

治疗肿瘤的常规手段无非是三大类，可以简单地归纳为“砍/烧/毒”（Slash /Burn/Poison），分别就是指的是手术、放疗和化疗这些常规手段，如同理发店的“洗剪吹”。

手术就是外科医生用手术刀“开肠破肚”，切割肿瘤组织。放疗就是用高能量的X光或者伽马射线照射肿瘤区域，希望能杀死自我修复机制失效的癌细胞（但有些癌细胞不但修复机能失效，它们的自杀机制也失效了）。化疗就是给患者服用有细胞毒性的药剂，它对生长增殖迅速的细胞具有很强的杀伤作用，但是这些化合物几乎没有特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时自身的健康细胞也一起被杀死了，这就是所谓的杀敌一千自损八百。

当然，这些疗法可能对一些肿瘤还算是有一定的效果，而且对早期肿瘤还是相当不错的选择，然而，对晚期黑色素瘤而言见效不大，而且像放疗和化疗还具有相当大的副作用。脱发、恶心、呕吐这些反应还算是小事，把自己的健康细胞一同干掉，这就得不偿失了。因此，正如黑色素瘤专家郭军教授曾表示的那样，“别的肿瘤有各种治疗办法，黑色素瘤就是没招儿”。

▶柳暗而花明◀

转机出现在本世纪第二个十年后：黑色素瘤靶向药物的开发成功，将黑色素瘤治疗带入了新的世界。

靶向药，正是为了解决普通化疗药物不分青红皂白地杀伤肿瘤药物和正常健康细胞的巨大问题而来，期望能够精准杀敌！

尽管化疗造福了许多患者，但其局限性也很大。具体而言，一方面，有些癌症生长不是那么迅速，那些以增殖速度为区分点的化疗药物对它们有些力不从心。另一方面，人体中正常的毛囊和消化道细胞也更新迭代迅速，会被化疗药误伤，因而接受化疗的病人常出现脱发和恶心腹泻等副作用。

总的来说，化疗将癌症看成一种病。但癌症是由不同细胞的不同突变的不同组合引发的不同疾病，虽然粗看起来各种肿瘤大都像哪吒降生那样肉滚滚的，但它们其实大相径庭。同一种组织的癌症都可能有截然不同的分子驱动机制；甚至在同一个肿瘤中，不同区域的癌细胞也可能性相近习相远。采用粗放的毒杀手段，并不能让每个癌症患者都受益。随着研究者更深入了解到引发癌症的深层机制，靶向药面世了。

靶向药就是找到癌细胞与正常细胞之间的差异，利用这个差异，找到能够打击癌细胞却不太伤害正常细胞的药物。

▶靶向药物分类◀

靶向药物的分类非常繁复，开发靶向药物往往也不知从何处入手，尽管人体有各种不同的层次，比如组织器官、细胞、亚细胞、分子等几个层面，然而现在的靶向药主要从以下几个方面入手。

绝大多数靶向药物都是那些琳琅满目、让人眼花缭乱的激酶抑制剂。蛋白激酶是细胞诸多生理活性的开关，指导蛋白质合成、营养代谢以及分裂增殖等活动。而癌细胞疯狂生长常常跟激酶失去控制有关，如果某个激酶开关卡在“开”的状态，总对细胞发出准备增殖的信号，此时，肿瘤细胞就会不停地增殖、分裂，发展成为肿瘤组织。这类药物比如针对慢性骨髓性白血病（CML）的伊马替尼（商品名格列卫）、治乳腺癌的曲妥珠单抗（赫赛汀）、治肺癌的吉非替尼（易瑞沙）。

另一种是抑制肿瘤摄取氧气和能量。众所周知，肿瘤尤其是实体瘤的生长离不开血管，没有血管供应氧气，肿瘤细胞只会死翘翘，所以，肿瘤组织中常常布满了血管以便获得“爱的供养”。此时，若是阻断这些血管，肿瘤细胞就得不到氧气，因而慢慢就会挂掉。这类靶向药的代表就是重磅炸弹贝伐珠单抗（商品名安维汀）。

还有一类是诱发细胞程序性凋亡。正常细胞具有自杀机制，而肿瘤细胞则自杀机制失灵，造成了不断的分裂，一只活下去。

▶黑色素瘤靶向药物维罗非尼◀

欧美黑色素瘤患者约有一半以上具有BRAF V600E突变，中国患者有突变的比例低一些，但也在四分之一左右。正常情况下，BRAF基因只在细胞需要生长的时候激活，完成之后就关闭，而突变的基因造出的蛋白质则会让细胞总是处于准备生长的状态。因此，针对BRAF V600突变的靶向药维罗非尼（Vemurafenib，商品名Zelboraf） 就是用于关闭这个基因，这样一来，肿瘤细胞就不能够增殖了，便达到了治疗肿瘤的目的。

早期临床试验显示，用维罗非尼的患者有80%出现了完全或者部分缓解，效果最长持续一年半！而靶向药出现之前，FDA批准的唯一治疗晚期黑色素瘤化疗药物达卡巴嗪的有效率仅仅是7%~12%！这不得不说是一个奇迹！

2011年在600多名患者中进行的3期临床试验结果显示，维罗非尼组患者的整体生存期中位数达到13.6个月，无进展生存期是5.3个月，而对照化疗组的整体生存期中位数是9.7个月，无进展生存期仅仅只有1.6个月！维罗非尼组患者的肿瘤出现了明显的缩小，接近一半（48%）出现了客观缓解；而化疗组只有少数患者的肿瘤缩小，客观缓解率只有5%。与接受标准一线药物的患者相比，用维罗非尼的患者死亡风险降低了63%。

▲《临床肿瘤学杂志》上刊登的一张患者用维罗非尼前后的照片

维罗非尼于2011年在美国获得FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。而在中国呢？直到2017年夏季才获批进入中国市场，用于治疗具有BRAF V600E突变的、无法手术切除的或转移性的黑色素瘤。尽管比原计划提前了两年，但是许多黑色素瘤患者早已驾鹤西去！

但维罗非尼也有局限性：首先，患者要有BRAF V600突变（主要是V600E），该药才有用武之地；其次，单用一个靶向药，对多突变疾病的效果不佳；还有最闹心的，是靶向药用药一段时间后会出现耐药性，对控制肿瘤复发的效果不佳。

造成耐药性的原因，有理论认为，是因为肿瘤的异质性。同一个肿瘤可能包含不同突变，靶向药对某种突变的效果太好，把依靠这一突变的癌细胞都杀死了，剩下不含这种突变的癌细胞获得喘息机会和生存优势，等它们成长起来，靶向药就不能奈它何。为了解决这些问题，研究者在开发针对皮肤癌其他驱动基因（比如MEK，C-KIT等）的药物，如果采用多种药物联用的疗法，让癌细胞多面受敌，可能有潜力改善这些问题。

 ▶免疫疗法：两个绝处逢生的故事◀

▲Mary Elizabeth Williams（左）和美国前总统吉米•卡特（右）

当前的肿瘤免疫疗法主要可以分为两大类，一类是被称作免疫检查点抑制子的抗体药物，另一类是细胞免疫疗法，比如CAR-T。前者的代表包括派姆单抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda）、Opdivo（Nivolumab）、Yervoy（Ipilimumab）等名字带-mab的抗体药，而后者最近则名声大噪，世界上首款细胞免疫疗法诺华的Kymriah以及世界上第二款Kite公司的Yescarta相继获得美国FDA批准。

免疫检查点抑制剂和靶向药及化疗最大的不同之处在于，它们不再直接针对癌细胞，而是通过解除免疫系统的限制（PD-1抑制剂），或者解除癌细胞的防御系统（PD-L1抑制剂），让身体的免疫系统来杀灭癌细胞。

抗体药物免疫疗法最著名的的例子恐怕当属美国前总统吉米•卡特（Jimmy Carter）。他在2015年8月确诊黑色素瘤，那时候癌症已经转移到他的肝脏和大脑，这种情况放在五年前基本上是生机渺茫。然而，卡特接受了手术、放疗，更重要的是，他接受了派姆单抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda）的治疗，而派姆单抗正是免疫抗体药物中的明星。不久之后，卡特发表声明说他的癌症已经消失了，医生随诊了三个月都没有发现新肿瘤。

世界为之一惊！美国前总统卡特就是活生生的广告牌！

这种绝处逢生的故事也发生在玛丽•威廉姆斯（Mary Elizabeth Williams）身上，她是《纽约时报》《沙龙》等媒体的撰稿人，两个孩子的母亲。在2010年的夏天，44岁的她确诊罹患4期黑色素瘤。威廉姆斯在纽约的斯隆凯特琳纪念肿瘤中心医院（MSKCC）接受了手术切除肿瘤。但一年后肿瘤复发，并转移到肺部和背部。那时候这种程度的黑色素瘤生存期基本上只有一年。她不敢再计划稍微远一点的未来，包括年末的假日。幸运的是，MSKCC正好在进行Opdivo与另一种免疫疗法药物Yervoy组合的1期临床试验，威廉姆斯符合标准，于是参与了试验。结果，她成了这个临床试验的明星患者：一周后肿瘤明显缩小，三个月后肿瘤全消，在六年后的今天，她依然健康活跃，没有癌症复发。

威廉姆斯将她诊疗的经历记录下来，整理成了一本书，名叫《绵延的灾难和奇迹》（A Series of Catastrophes and Miracles），文笔风趣豁达，又带着岌岌可危的珍贵感，因为写书人不知道她的时间会在什么时候戛然而止，在那么多个险象环生的关头，是医疗和科学的进步让她能看着女儿们继续长大。威廉姆斯在书中提到，免疫疗法在前几年都不是癌症治疗的热门，它这几年能在黑色素瘤中有所建树，是因为黑色素瘤非常难治，相对而言对研究者的限制较少，可以让他们尽情放飞自我。而我们希望这种放飞，能一而再，再而三地出现在医疗领域。"

 ▶陈列平：未来十年60%-70%的癌症有望治愈◀

▲耶鲁大学UTC癌症研究讲席教授陈列平

在如日中天的免疫疗法领域，尤其是抗体类免疫治疗方面，不得不提到在这一领域做出巨大贡献的著名华人科学家陈列平教授。

陈列平，1982年本科毕业于福建医科大学医疗系，现任美国耶鲁大学UTC癌症研究讲席教授，耶鲁肿瘤中心免疫学主任。他和他的团队发现肿瘤免疫逃逸机制，为肿瘤免疫治疗的研究开辟了“新纪元”。据此原理研发的抗癌药，PD-1/PD-L1抗体，对多种晚期癌症有显著疗效，被誉为“肿瘤治疗抗生素”。他的发现让人类第一次看到了癌症治愈的曙光。

陈列平坦言：“严格地讲，我们离彻底治愈癌症还相对比较远”。他总结道，肿瘤免疫治疗是许多治疗方法的总称，从疗效来看，可以分为1）基本无效，比如肿瘤疫苗和CIK细胞治疗；2）对个别肿瘤有效，比如细胞因子疗法，CAR-T和TCR-T细胞治疗，抗CTLA-4抗体；3）对多种肿瘤有效，比如PD-1抗体，PD-L1抗体。这些方法是根据完全不同的免疫学原理设计的，不能混为一谈。说到PD-1抗体和PD-L1抗体，现在只用在晚期癌症病人身上。

他指出，目前我们的治疗有三种结果：第一种是最好的，病人肿瘤完全消失，术语叫完全反应，发生在大约10-15%的病人；第二种，肿瘤明显缩小，但还长期存在，这发生在大约20%用药的病人，称作部分反应，第三种，肿瘤大小没有明显改变，大约在5-10%的病人，称为稳定疾病。因此，大约40%晚期病人受益于这种治疗，但是对不同肿瘤的效果不同。

他进一步说：“肿瘤免疫疗法在今后10年会取得很大的进展，我预计能对60%-70%的癌症病人有效。因为1）免疫治疗和其他治疗方法的结合使用将产生出更加有效的手段；2）PD-1/PD-L1抗体疗法最终会被用在早期癌症病人身上；2）新的肿瘤免疫逃逸机制会被大批鉴定和以此为基础产生的新疗法大量涌现。”

CTLA-4抗体药物Yervoy作为第一个应用于转移黑色素瘤治疗的免疫检测点抑制剂，取得了不俗的成绩。而如今大热的PD1/PDL1抗体类药物针对包括黑色素瘤在内的诸多肿瘤的治疗效果相对于其他药物可以说“一骑绝尘”。

 ▶新抗原Neoantigen：新的征程◀

尽管免疫检查点抑制剂类药物和以CAR-T为代表的新兴肿瘤你治疗方法取得了前所未有的突破，然而，这些疗法仍然有一些不足之处。正如这一领域的大咖陈列平教授所言：“简单地讲，肿瘤通过不同的分子通路来逃脱免疫系统对它们的杀伤，而我们目前才只找到了其中之一，就是PD-L1/PD-1这个通路，我们还需要发现更多这样的分子通路。后面要迅速突破，有一部分技术方面的难题”。而CAR-T细胞目前也仅仅是在血液肿瘤显示出了强大的力量，在实体瘤中却效果相当有限。

然而，新的抗肿瘤的方法永远在路上！

今年7月，分别来自哈佛大学Dana-Farber癌症中心和德国美因茨大学的两个团队采用新抗原（Newantigen）技术分别进行了小型临床试验，取得了良好的效果。这让新抗原（Neoantigen）这一最前沿的抗肿瘤技术展现在世人面前。

基于肿瘤新抗原的疫苗，是一种真正的个性化治疗方案。癌细胞在快速生长和增殖过程中，往往来不及修复DNA在复制过程中出现的错误，因此会出现许多新的突变蛋白，称之为肿瘤新抗原。这些新抗原是癌细胞特有的，因此成为了区分癌细胞和正常细胞的理想选择。此外，每个患者身上的肿瘤出现的突变都不尽相同，通过测序寻找每个患者特有的突变，才能做到真正的对症下药，制造出个性化癌症疫苗。

他们是怎么做的呢？首先，他们都从黑色素瘤患者身上的肿瘤取得了活检样本并进行测序，每个样本都可能带有成百上千个新突变。这两个团队分别使用自己独特的算法来预测哪些突变最有可能引起免疫反应。然后他们分别制造了以多肽片段和RNA为基础的疫苗，并在晚期黑色素瘤患者身上展开了试验。

哈佛大学团队为每位患者制造了包括13-20种不同的含有新抗原的多肽片段疫苗，然后在6位有高复发风险的黑色素瘤患者身上开展了临床试验。数据显示，60％的多肽在患者体内引起了T细胞免疫反应。在这6位患者中，4位患者在接受疫苗两年后没有出现复发迹象。另外2名患者出现了复发迹象，但是在接受了PD-1抗体药物治疗后获得了完全缓解。

德国美因茨大学团队使用了RNA疫苗，他们为每位患者制造了含有不超过10种不同的编码新抗原的RNA片段，并在13位黑色素瘤患者身上展开了试验。这些RNA片段中也有60％在患者体内引起了T细胞免疫反应。在这13位患者中，8位患者在接受疫苗后一年内没有出现复发迹象，其他5名患者在接受疫苗时肿瘤已经出现扩散，其中2名患者在接受疫苗后肿瘤缩小，另外1名患者在接受PD-1抗体药物后得到完全缓解。

尽管还有诸多问题需要解决，但是随着基因测序技术和大数据分析能力的提高，肿瘤新抗原（Neoantigen）已然在路上！

附：黑色素瘤tips

黑色素瘤的发病率并不算高，中国2015年的数据是每十万人中有8例。不过，与欧美主要分布在皮肤浅表的皮肤型不同，中国有约50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮肤的肢端型，更容易发生转移。

黑色素瘤患者发病的平均年龄是63岁，较其他癌症略年轻。

只有三分之一黑色素瘤是来自于已经存在的痣，剩下的都是源于皮肤上的损伤。欧美患者的黑色素瘤大多与紫外线过度照射有关，而在中国，黑色素瘤的主要发病原因是对于痣的不恰当处理，比如擅自使用激光、绳勒、盐腌和刀剪等不谨慎的除痣手法。另一个可能诱因是慢性长期的摩擦。

有个自检的ABCDE指标可以参考：

• A（asymmetry）指痣的“对称性”，良性痣形状大多较为圆融，恶性黑色素瘤的形状则很后现代

• B（borders）是“边缘”光滑与否，恶性黑色素瘤的边缘常不规则

• C（color）指“颜色”，良性痣的颜色较均一，而黑色素瘤可能会有多种颜色掺杂，深浅不一。

• D（diameter）是“直径”，黑色素瘤的直径通常大于6毫米。

• E（evolution） “演化”是最重要的指标，指的是痣在最近有没有发生过颜色或形状的改变。

如果这些指标出现可疑之处，都要尽快找皮肤科医生看诊。

参考文献：

【1】An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 5. doi： 10.1038/nature22991.

【2】 Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 5. doi： 10.1038/nature23003.

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