吴新民教授：羟乙基淀粉的争论

　　羟乙基淀粉 (HES) 用于临床预防和治疗低血容量已近六十余年，HES临床应用的优缺点一直为相关学界所关注，近年来有学者对包括 HES 在内的多种液体对重症患者肾功能和死亡率影响的研究结果进行了荟萃分析，欧洲某药品监管机构还提出了在欧洲暂停授权允许使用 HES 的建议。

　　应该如何看待 HES 临床应用的争论，世界上主要国家又是如何规范 HES 的临床应用，笔者就此阐述以下观点，以期抛砖引玉之功效。

一、清除关于 HES 研究中的作假文献

　　德国原 Klinikum Ludwigshafen Hospital 麻醉科的 Boldt J 教授自 1999 年以来发表了 115 篇论文，这些论文基本上是涉及HES，主要是 6%HES 130/0.4 的临床研究，后经查证其中 90 篇未获得该院伦理委员会批准或根本未进行临床研究，成为学术界的造假“典范”。

　　加拿大的一些专家为清除 Boldt J 的造假结果导致的 HES 临床应用的错误结论，2013 年 2 月 22 日发表了一项对 38 个涉及 HES、晶体液、白蛋白及明胶比较研究的荟萃分析。

　　共纳入 10 880 例重症患者，结果显示，与其他液体相比，接受 HES 的重症患者死亡危险比为 1.07，肾功能衰竭危险比为 1.27。去除 Boldt J 的 7 篇 (590 例) 造假文章后，死亡危险比为 1.09，肾功能衰竭危险比为 1.32。

　　同时，关于 HES 存在的问题在丁香园网站上得到了关注，2013 年 4 月 9 日丁香园网站发表了《再见，Boldt 教授！再见，羟乙基淀粉！》的文章。

二、欧美等主要国家规范使用 HES 的意见

1．欧洲药品管理局的意见

　　2013年 6 月 14 日欧洲药品管理局的下属机构 -- 欧洲药物警戒评估委员会基于近期发表的VISEP、6S 和 CHEST。前瞻性、多中心、随机和对照临床研究的结果，提出HES 的使用风险超过其获益，建议在欧洲暂停使用。欧洲药品管理局要求广泛收集 HES 的相关研究结果和专家意见，尽快做出关于 HES 是否允许继续在临床使用的最终决定。

　　VISEP研究是德国2008 年发表的针对重症脓毒症患者容量治疗（10% HES 200/0.5 或乳酸林格氏液）和强化胰岛素治疗的多中心（18 所医院）、大样本 (537 例) 临床研究，主要结果显示，HES 组 90 d 死亡率与乳酸林格氏液组无差异(41% vs．34%，P>0.05)，HES 组肾脏替代治疗率高于乳酸林格氏液组(31% vs．19%，P<0.01)。

　　6S 研究发表于 2012 年，是北欧 26 家医学中心 ICU 共同完成的针对 60/ HES 130/0.42 或对照液体醋酸林格氏液用于重度脓毒症或脓毒性休克的临床研究，共观察了 800 例患者，结果显示，HES 组 90 d 死亡率高于醋酸林格氏液组 (51% vs．43%，P<0.05)，HES 组肾脏替代治疗率高于对照液醋酸林格氏液组 (22% vs．16%，P<0.05)。

　　CHEST研究同样发表于2012 年，为大洋洲 32家医学中心完成的比较 6% HES 130/0.4 和生理盐水用于重症患者液体复苏疗效的研究，共观察了 7000 例重症患者，结果显示，HES 组 90 d 死亡率与生理盐水组无显著性差异 (18% vs．17%，P>0.05)，HES 组肾脏替代治疗率高于生理盐水组 (7%vs．6%，P<0.05)。

　　对于 VISEP、6S 和 CHEST 研究，虽然有些专家学者提出了一些问题，并质疑其观察结论的临床指导意义，但是不难看出不同国家和地域的重症脓毒症患者，使用不同浓度、体外平均分子量和取代级的 HES 后都会造成不同程度的肾脏功能损伤，使得肾脏替代治疗率明显增加，可能会增加这类患者的死亡率。但是仅凭这 3 个研究和相关荟萃分析，就断然提出 HES 对于所有患者皆为风险大于获益，难免过于片面和武断。

因此，欧洲药物警戒评估委员会建议停止继续授权 HES 在欧洲销售意见的发表，引起了麻醉学界和重症医学界的高度关注，欧洲麻醉医师学会代表欧洲 37 个国家 5 万名医师发表声明称，多年来使用 HES 来补充血容量，稳定血流动力学，治疗了数以千万计的患者，挽救了无数的生命，并且提出关于 HES 的几个研究 (VISEP、6S 和 CHEST) 以及几个荟萃分析在方法学上是有缺陷的。

　　同时明确要求欧洲药品监管的权威机构在作出最终决定前应充分考虑已发表的关于 HES 临床应用文献的结论，特别是最新发表的 HES 用于非脓毒症患者的研究结果，以及欧洲麻醉学会内该领域的专家意见。

　　《MineIva Anestesiologica》在 2010 年发表了 6%HES 130/0.4 和 5% 白蛋白用于体外循环心脏直视手术的前瞻性、随机、对照临床研究，结果显示，2 组患者失血量和输血量、包括血栓弹力图参数在内的各项凝血功能指标和炎症因子水平均无差异，表明使用一定剂量的 HES 对凝血功能的影响与白蛋白无明显差异。

　　《Circulation Joumal》在 2011 年上发表了 6%HES 130/0.4 和晶体液用于体外循环心脏直视手术的前瞻性、随机、对照研究，HES 最大输注量 30 ml/kg，结果显示 2 组患者失血量、输血量、包括血栓弹力图参数在内的各项凝血功能指标均无差异。

　　《Anesthesiology》在 2013 年发表了非脓毒症手术患者接受 6% HES 130/0.4 与其他胶体液或晶体液的随机、对照试验的荟萃分析，包括 4 529 例患者的 59 项研究结果显示，与其他胶体液或晶体液相比，HES 不增加手术患者死亡率。

　　包括 3 389 例患者的 39 项研究结果显示，HES 对患者肾脏功能无不良影响，不增加血肌酐水平和肾脏替代治疗率；包括 3280 例患者的 38 项研究结果显示，HES 不增加手术失血量和输血量，即对凝血功能不产生明显不利影响。

　　《JAMA》在 2013 年发表了一项法国、比利时、北非和加拿大 57 家医疗中心 ICU 对非脓毒性的低血容量休克患者液体治疗的临床研究，研究历时 10 年 (2003 年至 2012 年)，完成 4 857 例。

　　结果显示，包括 HES 在内的胶体液组与晶体液组间患者 28 d 死亡率无明显差别，而胶体液组患者 90 d 死亡率显著低于晶体液组，胶体液组患者在无机械通气和无血管活性药物情况下生存时间显著长于晶体液组，2 组间肾替代治疗率无明显差别。

　　综上所述，手术和／或创伤患者与脓毒症患者，因其血管内容量状态、心血管功能（低排高阻还是高排低阻）、毛细血管渗漏程度、受累器官数目和其功能状态、全身炎性反应程度和疾病病程等不同，表现出对 HES 不同的治疗效果。

　　给予包括 HES 在内的液体，维持大手术和严重创伤患者血容量正常，才能保证麻醉足够的深度，对抗手术创伤引起对机体的不良影响，保证组织灌注和氧合良好，维持包括肾脏在内的各器官功能正常，才可能保证手术治疗和抢救成功。

　　鉴于麻醉学会专家们的意见以及近期的研究结果，2013 年 10 月 11 日欧洲药品管理局颁布了欧洲药物警戒评估委员会的最新意见，认为 HES 不能再用于脓毒症、烧伤和重症患者，因为其具有增加这类患者肾脏损伤和死亡的风险，但可以继续用于因急性失血导致的低血容量患者，但使用时间不应超过 24 h，同时要监测肾脏功能是否有异常改变。

2．美国食品药品管理局的意见

　　在北美国家，患者围术期主要使用晶体液预防和治疗低血容量，所选用的胶体液 HES 是高分子量 (450/0.7) 注射液，即体外平均分子量为 450 kD，2007 年新一代中分子量 HES--6% HES 130/0.4 氯化钠注射液（万汶）获准在美国上市。

　　2013年 6 月 24 日美国食品药物管理局对 HES 的使用发出黑框警告：(1) 不能用于成人危重患者，包括败血症和ICU 患者；(2)肾功能不全者避免使用；(3) 出现肾功能损伤时应停用；(4) 使用后应持续监测肾功能至少 90 d，有病例报道，使用后 90 d 仍需要肾脏替代治疗；(5) 体外循环心脏手术患者应避免使用；(6) 一旦出现凝血功能障碍，应立即停用。

　　2013年 10月 29日对获准在美国上市的万汶使用说明进行了修订，指出应根据患者的失血情况，血流动力学状态和血液稀释度决定每日给予万汶的剂量和速度，必要时可以重复使用数日。

同时在修订后的说明书中明确了万汶的禁忌证：(1) 不能用于脓毒症患者，因可增加死亡和肾替代治疗的风险；(2) 不能用于严重肝脏疾病的患者；(3) 不能用于已知对 HES 过敏的患者；(4) 不能用于容量过荷的患者；(5) 不能用于存在凝血或出血性疾病的患者；(6) 不能用于与低血容量无关的无尿或少尿患者；(7) 不能用于透析患者；(8) 不能用于严重高钠或高氯患者；(9) 不能用于颅内出血患者。

3．加拿大卫生局的意见

　　加拿大卫生局提出 HES 不宜应用于容量过荷，特别是肺水肿或充血性心力衰竭患者、脓毒症患者、与低血容量无关的无尿或少尿患者、严重肝病患者、透析患者、严重高钠或高氯患者、已知对 HES 过敏患者和颅内出血患者。

4. 澳大利亚健康与药品管理局的意见

　　澳大利亚健康与药品管理局强调使用 HES 需要注意：出现肾功能损伤、凝血障碍时应停止使用，在其他治疗措施无效后才应该将其用于 ICU 患者。

5. 日本药品食品管理局的意见

　　1974年日本开始使用HES 70/0.5 治疗低血容量，至今没有出现由此引起的肾功能损害和死亡的报道，即使用于包括严重败血症的重症患者也没有发现肾脏功能损害或死亡。2013 年 3 月万汶获批进入日本市场。

　　013年 9 月根据国际上完成的 HES 临床研究和欧洲药物警戒评估委员会的意见，日本药品食品管理局在万汶的说明书中明确指出，对于包括严重脓毒症的重症患者，HES 可能会引起肾功能损害，使用后需要监测肾功能至少 90 d。

三、HES 在我国临床麻醉和创伤救治中的应用情况

　　我国由于血源短缺，输血费用昂贵并可引起免疫抑制、相关肺损伤以及传播血源性疾病，只有在明确输血指征时才使用血液制品（全血、浓缩红细胞、血浆和白蛋白）来补充血容量，因此在临床麻醉和创伤救治中，必须使用人工血浆代用品 HES 和明胶，才能够确保大手术和严重创伤患者血容量正常。

　　我国较早使用的是国产的 706 代血浆，即 HES70/0.6，1999 年德国 HES 贺斯（HES 200/0.5）进入我国，近十多年来国产 HES 盈源 (HES 200/0.5)、天晴宁(HES 130/0.4)、亿纹(HES 130/0.4) 等相继问市。

至今包括我国在内，HES 已经用于数千万计的患者，挽救了无数的生命，充分显示了其维持血容量的良好效果且过敏反应发生率低，副作用小的特点，成为大手术和创伤患者救治时不可或缺的药品。

四、HES 130/0.4 氯化钠注射液与 HES 130/0.4 电解质注射液的比较

　　HES130/0.4 氯化钠注射液和HES 130/0.4 电解质注射液均为新一代 HES 溶液，体外平均分子量为 130 kD (110-150 kD)，羟乙基取代级 0.4 (0.38-0.45)，C2/C6 是 9：1。HES 130/0.4 氯化钠注射液 pH 值 4.0-4.5，渗透浓度 308 mOsmol/L。

　　应根据失血量和速度、血流动力学状态以及血液稀释度决定给予剂量和速度，每日用量成人不应超过 50 ml/kg，2 岁以下儿童不应超过 16 ml/kg，2～12 岁儿童不应超过 36ml/kg，12 岁以上儿童剂量与成人相同。

　　输注 HES 130/0.4 氯化钠注射液和 HES 130/0.4 电解质注射液后能够维持相同容量的循环血容量至少 6h，输注的 HES 分子量小于 60 kD 时，可直接经肾脏排出，大分子量 HES 经α- 淀粉酶分解成小分子量后逐渐经肾脏排出，72 h 内 65% 的 HES 经肾脏排出。

　　HES130/0.4 氯化钠注射液和HES 130/0.4 电解质注射液主要的不良反应是引起凝血障碍，引起包括脓毒症的重症患者肾脏损害，甚至导致其死亡。渗透性肾功能衰竭是包括 HES 在内的胶体液影响肾功能的病生理学基础。决定尿液生成的肾小球滤过率受制约于胶体压差，任何非滤过胶体物质在血浆中的蓄积均可能导致肾小球滤过的下降，甚至停止。

当浓度较高、体内分子量较大的胶体液在血浆中蓄积时，导致胶体渗透压升高的风险升高；机体脱水，静水压明显减少时，肾小球滤过明显减少，可能完全停止，老年患者、脓毒症患者和大量给予 HES 时，更易出现肾脏功能损害。

　　HES130/0.4 电解质注射液 pH值5.5-6.5，渗透浓度286mOsmol/L，不同于HES 130/0.4 氯化钠注射液的 Cl-和 Na+ 浓度 (Cl-154 mmol/L，Na+ 154mmol/L)，而是含有更接近血浆成分的电解质，Na+137mmol/L ,Cl- 110 mmol/L，醋酸盐 34 mrnol/L ,Mg2+1.5mmol/L，K+4.0mmol/L。

　　大量输注 (>2 000 ml)HES 130/0.4 氯化钠注射液易产生高氯性酸血症，并减少肾动脉平均血流速率，抑制肾皮质的功能，使出尿时间明显延长，减少尿量。输注 HES 130/0.4 电解质注射液在有效维持血浆容量的同时，可避免高氯性酸血症发生和及其对肾脏的不利影响，从而更好地维持电解质及酸碱平衡和凝血功能正常，维持肾脏功能和降低术后恶心和呕吐的发生。

　　综上所述，在临床容量治疗时，只要严格掌握各种 HES 的适应证和禁忌证、用法用量及注意事项，就能产生良好的效果，造福于广大的患者。

文章摘自《中华麻醉学杂志》2014 年 3 月第 34 卷第 3 期 P257-260

文章作者：吴新民

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