龙华医院王拥军教授、崔学军研究员团队率先证明褪黑素促进慢性颈髓压迫功能恢复，在脊髓型颈椎病治疗方面取得重要进展

近日，我院王拥军教授、崔学军研究员带领团队在脊髓型颈椎病的病理机制及治疗方法取得重要进展，率先发现褪黑素促进内质网自噬，作用靶点是激活Sec62。研究成果“Melatonin restored endoplasmic reticulum homeostasis to protect injured neurons in the rat model of chronic cervical cord compression” 以原创论著形式发表在《Journal of pineal Research》（IF: 12.081）。我院姚敏副研究员和2020级浦佩珉博士是本论文共同第一作者，王拥军教授和崔学军研究员为共同通讯作者。

脊髓型颈椎病（cervical spondylotic myelopathy, CSM）是由于颈椎椎骨间连接结构退变，如椎间盘突出、椎体后缘骨刺、钩椎关节增生，后纵韧带骨化、黄韧带肥厚或钙化，导致脊髓受压或脊髓缺血，继而出现慢性颈髓损伤，往往导致瘫痪、运动障碍和感觉障碍等，且症状进行性加重，目前多采用手术治疗，且部分患者预后不佳，加重了社会和家庭负担。

该病由于颈部静态或动态压迫，使脊髓张力和血管供应改变，进而导致缺血、缺氧和血脊髓屏障破坏，最终引起神经元凋亡、脱髓鞘和神经炎症等病理改变，导致脊髓神经功能丧失。内质网应激是内质网稳态的重要组成部分，本项目团队之前的研究中已经在慢性颈髓压迫大鼠模型中观察到，但内质网稳态与CSM的关系尚不清楚。褪黑素是一种公认的抗氧化药物，已被证明对急性脊髓损伤有治疗作用，但其在CSM病理过程中的作用及潜在机制仍不清楚。

该研究发现褪黑素可以通过PERK-eIF2α-CHOP、IRE1-JNK和ATF6信号通路减轻内质网应激，阻止Bax向线粒体易位，从而促进慢性颈髓压迫大鼠运动功能恢复，保护神经元；同时发现褪黑素可以通过缓解内质网应激，保护大鼠原代神经元免受谷氨酸的毒性损害；该研究还发现褪黑素可以通过调控内质网自噬，重塑受损神经元的内质网形态并恢复内质网稳态，Sec62是褪黑素在体内外促进内质网自噬以恢复受损神经元内质网稳态的关键因子。  

褪黑素调节内质网稳态抑制神经元凋亡恢复慢性颈髓压迫大鼠神经功能（本项目组绘制）

图解：ER stress：内质网应激；ER-phagy：内质网自噬；Lysosome：溶酶体；Autophagosome：自噬体；Autolysosome：自噬溶酶体；PERK-eIF2α-CHOP, IRE1-JNK, ATF6：内质网应激调控通路；ROS：活性氧；Melatonin：褪黑素

该研究得到国家重点研发计划项目（No. 2018YFC1704300）、国家自然科学基金面上项目（No. 81930116；No. 82074454；No. 82174409）、上海市科学技术委员会科研计划项目（No. 20ZR1459000；No. 22ZR1461700）、上海“启明星计划”（No. 22QA1409200）以及中华中医药学会青年人才托举项目支持（NO. CACM-2021-QNRC2-B23）。