复方甲氧那明治疗感染后咳嗽的有效性和安全性多中心临床研究

周新　包婺平　瞿介明　朱惠莉　邓伟吾　万欢英　郭雪君　邱忠民　任振义

在急性和亚急性咳嗽的病因中感染后咳嗽是最常见的原因之一。当普通感冒的卡他症状消失后，咳嗽仍迁延不愈，临床上称之为感冒后咳嗽。感冒后咳嗽的原因主要是病毒感染引起气道非特异性炎症，少数患者存在短暂的气道高反应性。除了感冒病毒外，其他呼吸道病原体感染也可以引起咳嗽，我国２００９年版咳嗽诊治指南将此类咳嗽统称为感染后咳嗽。感染后咳嗽在临床上十分常见，也容易误诊误治，在基层医院造成了大量的医疗资源和药物的浪费。为了更加合理地治疗感染后咳嗽，我们选用复方甲氧那明治疗感染后咳嗽进行对症治疗，并对其有效性和安全性进行了前瞻性多中心的临床研究。

材料与方法

本研究采用开放的、前瞻性多中心临床研究。由上海交通大学附属第一人民医院、复旦大学附属华东医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海交通大学医学院附属新华医院、上海同济大学附属同济医院和杭州市第一人民医院共同完成。治疗方案通过上海交通大学附属第一人民医院医学伦理委员会批准。所有入选者治疗前均签署知情同意书。

一、病例选择

１．入选标准：病例选自2009年11月至2010年10月在上述６家医院呼吸科就诊，有明确的感冒病史伴有咳嗽症状，并被诊断为感染后咳嗽的患者，入选时咳嗽症状积分至少≥２分。年龄18～70岁，男女不限。心率、血压、血常规检查均正常，Ｘ线胸片无明显异常，无其他肺部疾患。育龄期女性在试验期间需采取有效的避孕措施。

２．排除标准：对盐酸甲氧那明，那可丁，氨茶碱，马来酸氯苯那敏有过敏史的患者；有发热、合用抗菌药物治疗者；有心脏疾患、高血压病、青光眼和排尿困难者；孕妇和哺乳期者以及服用其他药物与本研究药物有相互作用和对研究结果有影响的不予选择。

二、药品和治疗方案

治疗用药为复方甲氧那明胶囊（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎａｍｉｎｅ　Ｃａｐｓｕｌｅｓ，第一三共制药（上海）有限公司生产，商品名：阿斯美）２粒，３次／ｄ，饭后口服，总疗程７～１０ｄ。所有患者治疗期间不能使用抗菌药物以及其他止咳药物。

三、疗效评价标准

主要疗效评价指标：咳嗽严重程度评价。咳嗽严重程度评价方法是用我国咳嗽的诊断与治疗指南推荐的咳嗽积分量化指标。具体是０分为无咳嗽；１分为偶有短暂咳嗽或偶有夜间咳嗽；２分为频繁咳嗽，轻微影响日常活动或轻微影响夜间睡眠；３分为频繁咳嗽，严重影响日常活动或严重影响夜间睡眠。

有效率评价：痊愈：治疗后咳嗽积分为０分；显效：治疗后咳嗽积分减少＞１分，咳嗽症状没有消失；进步：治疗后咳嗽积分减少１分，咳嗽症状没有消失；无效：治疗后咳嗽积分没有减少或咳嗽症状加重。痊愈和显效合计为有效病例，据此计算有效率。

四、安全性评价

依据治疗过程中受试者发生的不良事件和严重不良事件。分析不良事件与治疗药物的关联性，评价不良事件与药物的关系为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关和无法判断。前三项和无法判断者计入与治疗药物有关的不良反应。依据不良事件对日常生活的影响程度分为轻度、中度和重度。

五、统计学方法

①全分析集（ｆｕｌｌ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｓｅｔ，ＦＡＳ）：入组并有一次以上用药和有效性记录的受试者纳入ＦＡＳ集。②符合方案集（ｐｅｒ　ｐｒｏｔｏｃｏｌ　ｓｅｔ，ＰＰ）：符合方案中入选标准，试验期间未服禁用药物并完成方案治疗的受试者。③安全性分析集（ｓａｆｅｔｙ　ｓｅｔ，ＳＳ）：使用过药物并有至少一次安全性指标随访记录者的受试者。本文主要对ＰＰ人群和ＳＳ人群资料进行疗效和安全性分析。所有的统计检验均采用双侧检验，Ｐ≤0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一、一般资料

共入组441例（ＦＡＳ），男性162例，女性279例。年龄18～70岁，平均年龄45.6岁。入选患者咳嗽时间1～60ｄ，平均29.8ｄ。所有患者心率、血压、血常规检查均正常，Ｘ线胸片无明显异常。完成治疗方案的共394例（ＰＰ）。入组患者中脱落15例，剔除32例，脱落率和剔除率分别为3.40％和7.25％。脱落原因为依从性差，失随访；剔除原因有育龄期妇女，没有采取有效的避孕措施，合并使用其他止咳药，以及不符合入选标准等。

二、临床疗效

纳入疗效分析的共394例（ＰＰ），治疗后痊愈221例，占56.09％，显效134例，占34.01％，进步20例，占5.08％，无效19例，占4.82％，总有效率为90.10％。治疗前后的日间咳嗽评分、夜间咳嗽评分以及咳嗽总评分见表１。治疗后日间咳嗽评分、夜间咳嗽评分以及咳嗽总评分值与治疗前相比差异均有统计学意义，Ｐ＜0.000１。

治疗后咳嗽症状的严重度评分和治疗前相比，明显降低，差异有统计学意义，Ｐ ＜0.0001，见表２。

治疗后起效时间。从每天日间、夜间咳嗽评分和咳嗽总评分的变化可以看出，从用药后的第２天开始，咳嗽的严重程度评分和咳嗽总评分就开始有显著降低，Ｐ 值均＜0.0001，见表３、表４、表５。

三、安全性评价

纳入安全性分析共422例，88例发生不良事件，发生率为20.85％，其中研究者判定和药物肯定有关及可能有关的定义为不良反应，发生例数为79例，发生率为18.72％。不良事件的临床表现主要有：眩晕34例（8.06％），恶心21例（4.98％），其他还有食欲不振、心悸、嗜睡、皮疹、口干、皮肤瘙痒，呕吐等。本研究中无严重不良事件发生。不良反应均为轻中度反应，大部分未采取措施，患者自己缓解，少数患者经减量或停药后缓解。

讨　　论

引起感染后咳嗽的最常见病因是普通感冒。普通感冒常见的病毒有鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠状病毒和呼吸道合胞病毒等。轻度感冒不引起咳嗽，只引起鼻塞、流清水鼻涕、打喷嚏等鼻部症状。鼻部的感觉神经是三叉神经，鼻部的刺激和炎症不会引起咳嗽。咳嗽主要是迷走神经传导，由喉或喉以下的气道刺激感觉神经所引起的。引起感冒后咳嗽的主要机制是病毒引起的鼻后分泌物滴流或病毒感染产生的炎症介质，炎症介质作用于气道感觉神经末梢使咳嗽敏感性和气道反应性增高。感冒后咳嗽大部分为急性咳嗽，少数患者咳嗽症状可以持续数周以上。频繁的咳嗽对患者的工作、生活造成了严重的影响。感冒后咳嗽的治疗主要以对症治疗为主。

复方甲氧那明胶囊是含氨茶碱、盐酸甲氧那明、那可丁、马来酸氯苯那敏４种药物的复方制剂。氨茶碱具有松弛支气管平滑肌、抑制过敏介质释放作用，从而减轻气道高反应，同时能加强纤毛运动，促进排痰和抗炎作用。甲氧那明是β受体激动剂，激动β受体，从而提高气道对β受体的敏感性。那可丁是阿片所含的异喹啉类生物碱，通过解除支气管痉挛，从而抑制肺牵张反射引起咳嗽，是强有力的外周镇咳药，与可待因相当，但不成瘾。氯苯那敏为Ｈ１－受体拮抗剂，可通过拮抗气道、支气管Ｈ１－受体、发挥抗过敏作用而减轻上呼吸道炎症引起的咳嗽。该药于1984年在我国上市，主要用于支气管哮喘、慢性支气管炎以及其他呼吸系统疾病引起的咳嗽、咳痰和喘息等症状的治疗。

本研究应用复方甲氧那明治疗感染后咳嗽，结果表明纳入疗效分析的共394例，治疗后痊愈221例，占56.09％，显效134例，占34.01％，总有效率为90.10％。咳嗽总积分治疗前（4.17±1.03）分，治疗后（0.87±1.27）分；日间咳嗽积分治疗前（2.17±0.57）分，治疗后（0.49±0.70）分；夜间咳嗽积分治疗前（2.00±0.69）分，治疗后（0.38±0.69）分；治疗后咳嗽积分值与治疗前相比均有显著性差异，Ｐ ＜0.0001。从用该药治疗的第２天开始，咳嗽的严重程度和总积分就有显著变化，表明复方甲氧那明治疗感冒后咳嗽起效迅速。但是复方甲氧那明治疗感染后咳嗽仅是对症治疗，当治疗效果不佳时，尤其是亚急性和慢性咳嗽患者，要注意可能还有其他原因引起的咳嗽，要进一步查找咳嗽的原因，以免误诊。

本研究表明复方甲氧那明治疗感染后咳嗽的安全性良好，本组中发生不良反应均为轻度反应，主要是眩晕、恶心、食欲不振、心悸、嗜睡、皮疹、口干等，大多数未采取治疗措施，患者自行缓解，少数患者经药物减量或停药后症状缓解。本研究中未发生严重不良事件。

总之，复方甲氧那明治疗感染后咳嗽有显著的临床疗效，起效时间快，不良反应轻，该药可以在临床上推广应用。

（本文转自 中华哮喘杂志（电子版）　2011年12月第5卷第6期）！！！！！

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