千人队列研究：肠道菌群是如何影响人类肥胖 | 微生物专题

肥胖（Obesity）

肥胖已成为全球关注的主要问题，因为其患病率正在迅速增加，并产生巨大的经济负担。伴随这个问题，2型糖尿病和心血管疾病（统称为心脏代谢疾病（CMDs））的患病率也在全球范围内迅速增加。研究报道肥胖和CMDs 患者的循环代谢物水平会发生改变，而肠道菌群失调和CMD之间也密切相关。

下文通过近千人队列研究，发现了与体重指数（BMI）相关的代谢物谱，并分析了这种代谢物谱是否和健康人群的肠道菌群的独特组成有关。其中思路值得想要开展大队列研究的老师参考。

发表期刊：The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

发表时间：2018

影响因子：5.605

研究内容：肠道菌群、血浆代谢物与人类肥胖的关系

实验方法：16S rRNA基因测序 + 靶向代谢组检测

样本数量与类型：674份粪便样本（16S测序），920份血浆样本（靶向代谢组）

受试者临床信息：

研究结果

1.血浆代谢物与BMI的关系

使用OPLS，在920例个体中分析了48种测量的血浆代谢物与BMI之间的相关性，得到了1个PC_BMI（BMI的代谢物主成分预测模型）和2个与BMI无关的正交主成分。根据代谢组结果，使用OPLS分析48个血浆代谢物与BMI之间的相关性，PC_BMI （BMI的代谢物主成分预测模型）可区分瘦，超重和肥胖的研究参与者（图1）。

图1 使用OPLS分析队列中48种代谢物与BMI之间的相关性

48例测定代谢物中25例对预测BMI模型有统计学意义(p<0.05)，其中谷氨酸盐、BCAA和BCAA相关代谢产物在模型中发挥正性作用。丝氨酸、天冬酰胺、苏氨酸和柠檬酸具有显著的负性作用（图2）。

图2 OPLS预测负荷

继续使用线性回归模型评价个体代谢物水平和BMI之间的相关性，总共找到19种代谢物与BMI相关（图3）。其中谷氨酸与BMI的正相关关系最强，其次是与BCAA代谢相关的8种代谢产物。与BMI 呈统计学显著负相关的个体代谢物包括丝氨酸、柠檬酸盐和天冬酰胺，这与它们在OPLS模型中负负荷的贡献一致。

图3 血浆代谢产物水平与 BMI 之间的相关性

2.BMI-相关代谢物和肠道菌群组成的关系

基于16S测序数据，通过评估8个肠道菌群门物种和PC_BMI之间的关系，来研究BMI相关代谢产物和肠道菌群之间的关系。变形杆菌门(Proteobateria)、放线菌门(Actinobacteria)和螺旋体门(Spirochaetes) 与PC_BMI呈显著正相关。此外，观察到Shannon多样性指数和PC_BMI之间呈显著负相关，Bray-Curtis 差异和PC_BMI之间呈正相关。

接着，使用Spearman相关性分析对62个肠道菌群属物种与PC_BMI的相关性展开分析，发现PC_BMI与毛螺菌科（Lachnospiraceae）中的3个属(布劳蒂亚菌属（Blautia）、多雷亚菌属（Dorea）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）显著正相关。而PC_BMI与梭状芽胞杆菌科（Clostridiaceaeo）和理研菌科（Rikenellaceae） 中的SHA-98和未鉴定的菌属之间存在显著负相关（图4）。

图4 血浆代谢产物水平与62个肠道菌群属物种之间的相关性

3.肠道菌群和BMI之间的联系依赖于血浆代谢物

既然血浆代谢物和肠道菌群都与BMI有关，那么这些关联是独立的还是协同作用？为了回答这个问题，作者使用PC_BMI作为协变量，同时在BMI线性回归中使用与PC_BMI显著相关的肠道细菌。经年龄、性别和代谢产物PCBMI调整后，与BMI相关的四种肠道细菌没有一种与BMI相关。在BMI线性回归模型中，比较加入四种细菌与不加入细菌的结果后发现，加入四种细菌并没有改善模型，表明肠道菌群对BMI的大部分贡献包含在PCBMI的信息中，肠道菌群和BMI的联系可能依赖于血浆代谢物作为媒介。

研究总结

本研究发现了4种肠道菌群（布劳蒂亚菌属、多雷亚菌属、瘤胃球菌属和SHA-98）与预测BMI的血浆代谢产物（包括谷氨酸、BCAAs和BCAAs相关代谢产物）之间的相关性。这表明这些代谢产物可能是肠道菌群和肥胖之间联系的媒介，并预示靶向肠道菌群在预防肥胖中的潜在机会。

编者说

本文属于临床研究论文，采用近千人的大队列人群，研究思路简洁，不涉及机制探讨。先分别找血浆代谢物与BMI的关系、BMI-相关代谢物和肠道菌群组成的关系，然后整合起来找到肠道菌群、血浆代谢物（主要是PC_BMI）与BMI的关系。数据分析的难点在于从大量的数据中挖掘出核心细菌和代谢物，并建立预测模型。我们专门针对微生物组与代谢组等多组学关联分析开发出——ACGT101_metaomics，采用多变量分析中的回归分析对数据进行降维处理，大幅缩小数据筛选范围，帮助研究者快速找到核心菌群和核心代谢物，已成功应用于大样本量多临床因子，以及多组学数据关联分析的临床微生物组研究项目。欢迎有队列或是多组学肠道菌群课题的老师，与我们探讨课题设计与分析。

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