中药研究离不开肠道菌群 | 微生物专题

1中药研究的现状草药（Herbal Medicines，HM）是具有治疗或其他对人类健康有益的植物来源材料或制剂。它们由原始的或加工的植物组成，包括种子、浆果、根、根茎、叶、树皮和/或来自一种或多种植物的花（图1）。在一些传统中，HMs的范围扩展到包括真菌、矿物和动物源性材料。HMs从古至今，通过疾病的预防和治疗，显著地促进了人类的生存和繁殖。HMs在传统医疗体系中已被广泛使用，如中医（Traditional Chinese Medicine，TCM）、阿育吠陀（Ayurveda，印度传统医学）、和伊斯兰医学（Islamic medicine）等，已经有数百年甚至数千年的历史。世界卫生组织估计，世界上约有80%生活在发展中国家的人口依靠HM作为医疗保健的主要来源。即使在欧洲和北美的发达国家，HMs在补充和替代药品中的消费和需求也越来越大。然而，HMs临床疗效的科学依据，涉及的活性化学成分和药理学机制，仍然不明确，对HMs包括中药还存在一些质疑，这也导致大部分中药相关的研究工作被认可度不高，发表文章分数较低。图1 中药展示近半个世纪以来，研究人员一直在尝试利用现代科学技术鉴定HMs中的生物活性物质，以揭示HMs的治疗机制。尽管作出了许多努力，但进展有限。遵照新药开发标准模式，确实有一些来自HMs的生物活性物质已经成功地开发成现代药物，例如青蒿素（抗疟特效药）、砒霜（对多种恶性肿瘤细胞具有生长抑制功效）、石杉碱甲（有助改善记忆力和治疗老年痴呆的化学物质）等，但是这种方式的命中率非常低。HMs中的大多数化学物质如多糖（polysaccharides）已被证明不具有或几乎不具有生物活性和生物利用度，因此从HMs活性物质或新药候选物中排除。因此，需要有全新的研究角度来进一步理解HMs，也包括中药。
2肠道菌群—被忽视的中药靶点近年来，“多组分针对多靶点”（Multiple components against multiple targets）被当做中药的治疗原则被不断提出，并已在许多病例中得到实验验证。尤其是，目前相关研究正被一个之前不被重视的靶点所吸引：肠道菌群。大量研究证明，肠道菌群与哺乳动物宿主的健康和疾病有关。肠道菌群和中药化学成分之间的实质性相互作用也正在被深入检测。具体而言，肠道菌群可以代谢中药化学物质，生成的代谢物与其前体具有不同（更多或更少）的生物利用度、生物活性和毒性。中药的化学物质也可以调节肠道菌群的组成以恢复其稳态，从而改善其功能障碍以及相关的病理状况。图2 肠道菌群与中药的相互作用
3肠道菌群参与中药代谢以碳水化合物为例，特别是多糖和低聚糖（oligosaccharides），是中药汤剂中分布较广的化学物质。许多知名的中药，如人参（Panax ginseng）根和根茎、当归（Angelica sinensis）根、铁皮石斛（Dendrobium officinale）茎、和地黄（Rehmannia glutinosa）块根，都富含碳水化合物，这些碳水化合物在免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、降血糖和抗炎等方面的药理作用已得到实验验证。由于人类基因组中编码的消化酶非常有限，大多数中药中的碳水化合物口服后人体是无法消化的。形成对比的是，人体肠道微生物组编码着成千上万的碳水化合物活性酶 (CAZymes）。例如，拟杆菌门（Bacteroidetes）和厚壁菌门（Firmicutes）分别编码了3976 种CAZymes和4119种CAZymes。人体肠道微生物组编码的CAZymes有四种类型，按照功能可分为：糖苷水解酶、多糖裂解酶、碳水化合物酯酶和糖基转移酶。配备不同类型和数量的CAZymes，肠道菌群可以通过不同的策略消化中药碳水化合物。在连续的降解之后，中药的碳水化合物被肠道微生物发酵产生我们熟知的短链脂肪酸（SCFAs）。肠道菌群产生的SCFAs通过肠上皮吸收进入循环或被肠细胞利用，从而产生全身和局部效应。肠道菌群转化的典型中药化合物见表1。
表1 肠道菌群转化中药化合物（点击查看大图）
4中药影响肠道菌群的组成中药对特定肠道菌群物种的影响可分为促进、抑制、杀灭和新定殖四种类型（图3）。具体过程又分为直接和间接影响。中药可以直接与肠道菌群接触，从而对肠道菌群产生影响。这些直接影响包括促进、抑制和杀灭。中药的一个特点是，中药配方通常含有大量不同化学类别的化合物，例如蚕豆甙、多糖和皂苷。这些草药化合物可以作为益生元促进一些肠道菌群物种的生长。此外，一些中药可以直接抑制微生物的生长。例如，肉桂精油可以抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。由于许多化合物具有杀灭微生物的活性，且有些化合物能诱导宿主产生免疫应答，释放出具有杀灭微生物活性的物质。间接作用包括影响肠道pH、肠道通过时间、抗菌物质的分泌（比如IgA和抗菌肽）、肠道粘膜屏障功能、肠道菌的组成和代谢。其中组成方面，可通过改变菌群组成来抵御有害菌的侵入；代谢方面，影响SCFAs的产生也可以抵御有害菌的侵入。图3 中药影响肠道菌群组成
5中药影响肠道菌群的代谢在结肠中，肠道菌群可以代谢小肠未吸收的食物残渣，并生成SCFAs、维生素、次级胆汁酸等一系列代谢产物。这些分子通过充当信号分子、能量和营养资源，可以对肠道和免疫稳态、能量代谢和大脑行为等生理过程发挥广泛的影响。在表2中，列出了与肠道菌群相关的主要代谢产物以及能调节这些代谢产物含量的典型中药。中药可通过调节肠道菌群组成和/或调节催化代谢产物生成的酶活性来调节肠道菌群的代谢。调节肠道菌群组成和酶活性可导致：1）某些代谢产物含量的增加或减少；2）新的代谢产物的产生或某些代谢产物的消失。表2 中药会调节肠道菌群的主要代谢物（点击查看大图）

6 中药与肠道菌群研究策略不同于具有特定化合物的化学药物，中药通常含有多种属于不同化学类别的化合物。也正是因为中药化学成分的复杂性，很少有方法能够分析出中药与肠道菌群物种之间特定的相互作用。随着测序技术、质谱技术的发展，现在已经能使用多组学联合分析对中药与肠道菌群之间的相互作用开展研究。在多组学分析方法中，尤其要重视代谢组学与肠道菌群的联合分析。不同于基因和蛋白质，它们的功能容易受到表观调控和翻译后修饰的影响，代谢物能够直接反映细胞的功能状态，并且更容易与表型相关联。因此，代谢组学是研究中药与肠道菌群相互作用的理想工具。通过对宿主、肠道菌群和中药的综合研究，可以系统地阐明宿主与肠道菌群之间复杂的互作机制，筛选出在中药治疗中有重要价值的微生物和活性化合物。附中药与肠道菌群的研究案例：Aging：女贞子通过调节肠道菌群多样性来保护骨质（IF5.515）Cell Death & Disease：葛根芩连汤通过对肠道菌群和肿瘤微环境的重塑，增强PD-1抑制结直肠癌的效果 (5.959)Gut：古氏副拟杆菌在虫草菌丝体多糖抗肥胖中发挥主要作用（IF17.943）
参考文献

1. Xu J, et al. Understanding the Molecular Mechanisms of the Interplay Between Herbal Medicines and Gut Microbiota. Medicinal Research Reviews, 2017; 37 (5), 1140-1185.
2. Feng W, et al. Gut Microbiota, a New Frontier to Understand Traditional Chinese Medicines. Pharmacol Res, 2019; 142, 176-191.
3. Feng W, et al. Gut Microbiota, Short-Chain Fatty Acids, and Herbal Medicines. Front. Pharmacol, 2018; 9:1354

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