图说|T细胞老化的机制-2

本文转自珠江肿瘤

figure 4 T细胞衰老过程中T细胞分化与细胞衰老的关系

细胞分化引起的改变：
     原始幼稚T细胞被激活和分化后，形成中央记忆T细胞和效应T细胞，中央记忆T细胞又可以分化成效应T细胞，大多数幼稚和记忆性T细胞并没有观察到真正的细胞衰老。
 效应T细胞可以观察到：
1. TEMRA细胞主要表现：可逆的细胞周期阻滞、效应细胞因子产生、先天性细胞特征及AMPK（AMP活化蛋白激酶）、MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）的激活。
2. 细胞耗竭，主要表现为：可逆的细胞周期阻滞，PD1、TIM3和LAG3的表达，效应器功能缺陷。
3. 细胞衰老，主要表现为：不可逆的细胞周期阻滞，SASP，异染色质变化，蛋白质合成增加。

细胞老化引起的改变：
1. 包括端粒缩短、无细胞衰老、细胞干性的丢失及进入分化。
2. 与年龄无关的P16阳性，进行性端粒缩短，无细胞衰老，中枢记忆T细胞效应器状态特征的获取。
3. 具有衰老样特征的TEMRA细胞的积累（由潜伏病毒驱动），耗竭细胞的增加，以及除TEMRA细胞外的衰老细胞。

  在激活和分化之后，幼稚和记忆性T细胞激活了与细胞衰老有关的途径，如端粒侵蚀、DNA损伤反应的激活和细胞周期抑制剂的表达。然而，大多数幼稚和记忆性T细胞并没有观察到真正的细胞衰老。T效应记忆CD45RA细胞（TEMRA细胞）和衰竭的T细胞表现出细胞周期阻滞，这些细胞周期阻滞至少在一定程度上是可逆的，将它们与真正衰老的细胞区分开来。TEMRA细胞分泌过多的细胞因子使人联想到衰老相关的分泌表型（SASP），而衰竭的T细胞缺乏效应功能，使它们与TEMRA细胞和衰老细胞分离。

figure 5 效应T细胞、TEMRA细胞和衰老T细胞中细胞因子转录的调控

在正常免疫反应过程中产生的效应T细胞、终末分化的T效应记忆CD45RA细胞（TEMRA细胞），它们大多对潜伏病毒有反应，而衰老的T细胞的特征都是过度产生促炎症介质。然而，不同细胞状态下的信号和转录控制机制不同。

对于效应T细胞：

T细胞受体（TCR）和CD28的连接诱导一个信号级联，激活AKT、雷帕霉素复合物1（mTORC1）途径的哺乳动物靶点；且激活Ras/Raf/MEK/ERK 信号级联通路又称 ERK 通路；另外，在经T细胞受体TCR途径激活T细胞时，蛋白激酶PKC促进转录因子NF-κB激活，Ca2+促进转录因子NFAT激活，这些效应共同促进了T细胞的激活。

对于TEMRA细胞：

 Sestrins是一类高度保守的应激诱导蛋白，是ROS和mTORC1信号通路的重要负调控因子，近年来研究发现Sestrins在调控衰老方面起重要作用。可激活AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）和TAB1下游的p38丝裂原激活蛋白激酶（MAPK），从而使T细胞激活与抗原识别分离，p38 MAPK的抑制可恢复TEMRA细胞的端粒酶活性和增殖潜能。另外，还能激活ERK、JNK信号通路从而影响T细胞功能紊乱的转录程序。
对于衰老的T细胞：

DNA损伤后激活核因子-κB（NF-κB）、GATA4、CCAAT-增强子结合蛋白-β（C/EBPβ）相关信号通路；致癌应激后导致cGAS（环GMP-AMP合酶）、STING（干扰素基因蛋白刺激因子）及IRF信号通路激活；另外，代谢应激导致mTOR信号通路激活，这三个方面在调控衰老相关分泌表型（SASP）中起关键作用。

全文总结

    与衰老过程有关的途径，特别是干细胞老化，与T细胞系统高度相关。T细胞依赖于良好的调节性补充和内环境平衡，它们需要保持安静，同时做好反应的准备，作为高度增殖的细胞，它们有发展为细胞衰老的风险。然而，对健康老年人的研究表明，与衰老相关的差异并不是极端的，而且经常在一般人群变化的范围内；因此，许多健康老年人具有免疫能力。最近一项广泛的免疫特征分析研究在一个没有主要合并症和低虚弱指数的人群中发现，只有少数与28岁相关的免疫标志物，主要的免疫缺陷似乎不是衰老的必然结果。

     因此，对T细胞老化的研究提供了一个了解如何克服挑战和支持健康T细胞老化的机会。出现的中心主题是促进细胞静止，例如，减少感染性负担或通过减少内源性和外源性炎症刺激。在衰老过程中，许多影响T细胞活化和分化的T细胞固有缺陷是由正常分化途径的激活引起的，而不是由不可逆的细胞衰老诱导的。如果整个T细胞间隔结构基本上完好无损，就像许多健康的老年人T细胞数量减少但数量和多样性充足的情况一样，这些分子缺陷代表了提高免疫效果的药物靶点。然而，关于这是否也适用于健康程度较低的老年人的T细胞，目前还缺乏数据。脆弱的个体可能有重大的免疫缺陷，如细胞数量的大幅减少或多样性的收缩。或者，各种可能共同作用导致临床免疫缺陷的小变化。对系统免疫学的研究，旨在了解小效应的协同作用，如免疫参数的自然变化，对免疫反应仍处于婴儿期，但最终将提供如何解释和针对老龄化相关变化的见解。

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