图说|生物标记物在NSCLC患者中的应用-1

近几年晚期非小细胞肺癌靶向药物层出不穷，大家对这些靶向药物也是云里雾里了吧哈哈，相信大家看过这次分享应该会对NSCLC靶向治疗有一个清晰的认识。

这次图说我们主要来介绍一篇关于晚期非小细胞肺癌靶向药物的Review，这张图表描述了选择前线酪氨酸激酶抑制剂（TKIs；无论是第一代还是下一代）的最佳策略，适用于携带EGFR突变(a部分)或ALK重排(b部分)的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的次级耐药机制的应对策略。

引

文

本文图片来自于2018年8月14日发表在Clinical Oncology上的一篇review,题目是：
Making the first move in EGFR-drivenor ALK-driven NSCLC: first-generation or next-generation TKI?

NSCLC患者EGFR突变的治疗

1. NSCLC患者EGFR突变的一线治疗：包括一代TKI抑制剂如厄洛替尼（Erlotinib），吉非替尼（Gefinitib），埃克替尼（Icotinib），二代TKI抑制剂如阿法替尼（Afatinib）,达克替尼（dacomitinib）,还包括三代TKI抑制剂奥希替尼（Osimertinib）

对于治疗最频繁的EGFR突变（L85 8R和第19外显子缺失）的患者，选择第一代或第二代EGFR抑制剂取决于医生的偏好、毒性分布和每种药物的局部可用性。在比较研究（CTONG 0901和LUX-Lung 7中，厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼在PFS和总生存率方面的疗效没有差异。

2. 对TKIs的抵抗在治疗过程中最常见，在大约50%的患者中，耐药性是通过获得“看门人”突变T790M而介导的，这类患者可选择奥西替尼。Osimertinib是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体TKI，对19号外显子缺失和L858R突变都有活性，无论T790M突变18是否存在。这种TKI与797位的半胱氨酸残基形成共价键，对野生型表皮生长因子受体蛋白的活性低于前二代TKI。奥西米替尼最初被FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准为一线EGFR-TKI治疗后进展为EGFRT790M突变的肿瘤患者的标准治疗方案。
3. T790M突变耐药后，对于非靶向耐药或旁路途径激活产生的耐药可给予化疗或参加临床试验，对于小细胞转化的患者可采用EP（顺铂+依托泊苷）方案化疗。
4. 对于寡进展的患者，可继续当前的靶向治疗。
5.  另外，第三代激酶突变EGFR C797S阳性的患者，当这种三级突变存在于T790M突变的顺式Cis中时，可选择化疗或参加临床试验，当这种突变存在与T790M突变的反式Trans中时，可结合第一代厄洛替尼,吉非替尼和第三代EGFR-TKIs奥西替尼，可以克服依赖于trans中三级突变的抗性。

NSCLC患者ALK重排的治疗

1. 第一代ALK抑制剂克唑替尼(Crizotinib)和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib),阿来替尼(alectinib)都可用于ALK重排的一线治疗。2. 克唑替尼耐药后，对于非靶向耐药或未知耐药可选择第二代ALK抑制剂，可以克服大多数耐药机制。第二代ALK抑制剂耐药后对于非靶向耐药可选择化疗或参加临床试验，对于未知耐药可选择第三代ALK抑制剂劳拉替尼(lorlatinib)或参加临床试验。

3. 对于克唑替尼靶向耐药后，影响ALK激酶结构域的一系列次级突变赋予了对不同ALK-TKIs的抗性。I1171T/N/S突变，可选择色瑞替尼，L1196M,S1206C/Y,E1210K,G1269A突变可选择色瑞替尼或阿来替尼，1151Tins,L1152P,C1156Y,F1174C/L/V突变可选择阿来替尼，如果再次出现耐药可选择另一个第二代ALK抑制剂布格替尼(brigatinib)。G1202R是第二代ALK抑制剂治疗中出现的最常见的耐药突变，仅适用于劳拉替尼。
4. 同样，对于寡进展的患者，可继续当前的靶向治疗。
5. 无论是使用第一代还是第二代ALK抑制剂，出现突变耐药后都可以选择下一代ALK TKIs抑制剂。

阿来替尼耐药后出现V1180L,I1171T/N/S突变，可选择色瑞替尼、布格替尼、劳拉替尼。

色瑞替尼耐药后出现C1156Y,F1174C/L/V突变，可选择阿来替尼、布格替尼、劳拉替尼。

布格替尼耐药后出现E1210K+S1203N或E1210K+S1206C突变，可选择劳拉替尼。

劳拉替尼耐药后出现C1156Y和L1198F突变，重新获得克唑替尼敏感。

总结（本文涉及到的）

EGFR-TKIs抑制剂

第一代：厄洛替尼（Erlotinib），吉非替尼（Gefinitib），埃克替尼（Icotinib）。
第二代：阿法替尼（Afatinib）,达克替尼（dacomitinib）。
第三代：奥希替尼（Osimertinib）

ALK重排抑制剂

第一代：克唑替尼(Crizotinib)。
第二代：色瑞替尼(Ceritinib),阿来替尼(alectinib)，布格替尼(brigatinib)。
第三代：劳拉替尼(lorlatinib)。

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