图说 | 免疫微环境与ICIs治疗EGFR突变NSCLC疗效的关系（1）

引言：本期图说我们将介绍2019年9月16日南方医科大学张健教授团队在Molecular Cancer杂志(IF=10.679)上发表的一篇关于在NSCLC患者中EGFR突变与ICI治疗的机制研究的综述。

背景介绍

• EGFR突变信号可以上调肿瘤细胞上PD-L1表达，从而诱导T细胞凋亡并参与EGFR突变型NSCLC的免疫逃逸。

• EGFR突变NSCLC患者对ICIs单药或EGFR-TKIs联合治疗的疗效存在矛盾。多项临床试验显示EGFR突变患者无法从免疫治疗中获益，甚至疗效更差，并且有可能导致爆发“超进展”(hyperprogressive，HPD)，增大毒副作用的叠加。

那么造成免疫治疗或联合靶向治疗的疗效相互矛盾的可能机制到底是什么？我们又该如何提高EGFR突变NSCLC患者免疫治疗效果？本期我们将首先学习其中一部分可能的潜在机制。

潜在机制

Fig.1

下面我们仔细来看图中各部分机制：

1. EGFR突变和调节性T细胞(Tregs)

1. Tregs是一类抑制免疫反应性Th细胞亚群，其核心转录因子Foxp3是功能性Treg的特异性标志。

2. 肿瘤内的Treg细胞分泌的 TGF-β、 IL-10和IL-35能产生一个免疫抑制环境，有助于减弱CD4+ T细胞、CD8+ T细胞及NK细胞产生的抗肿瘤效应。
   

3. 双调蛋白(Amphiregulin, AREG)为EGFR配体之一，可通过与Treg细胞上表达的EGFR结合激活EGFR信号抑制GSK-3β蛋白的活性，促进Foxp3蛋白翻译后的修饰过程，减少Foxp3蛋白降解以增强Foxp3蛋白表达，进而维持Treg细胞的抑制功能。

4. EGFR-TKI吉非替尼可以修复GSK-3β活性和减弱Treg细胞免疫抑制功能。

2. EGFR突变和CD73

EGFR突变的肿瘤细胞可能通过上调CD73，将ATP转化为腺苷ADO，进而活化ADO旁路以上调Tregs表达，改变肿瘤细胞和免疫细胞的功能，从而产生免疫抑制型肿瘤免疫微环境。

3. EGFR突变和外泌体(Exosomes)

肿瘤细胞分泌带有PD-L1的外泌体通过与T细胞直接结合抑制T细胞的功能和活性。

4. EGFR-TKIs影响NSCLC中TME

1. EGFR-TKI可以上调CCL-2，介导Mo-MDSC扩增及活化，MDSC进一步发挥抗肿瘤免疫抑制作用，如产生免疫抑制分子IL-10, TGF-β抑制抗肿瘤免疫细胞(T细胞、DC细胞和NK细胞)功能、诱导T细胞凋亡、增加Tregs数量和促进TAM巨噬细胞向M2表型极化。

2. EGFR-TKI治疗过程中EGFR突变肿瘤的TME呈现动态变化，从肿瘤有益性免疫微环境(早期阶段)转变为肿瘤免疫抑制性微环境(晚期阶段)。
   1）在EGFR-TKI治疗的早期阶段短期抑制肿瘤细胞的生长，并增加CD8+ T细胞、DC细胞和M1-like TAMs数量，减少Foxp3+ Tregs浸润和抑制M1型TAMs向M2型TAMs极化。
   2）EGFR-TKI治疗的后期阶段，抗肿瘤效应细胞无明显变化甚至减少，血清中IL-10和CCL-2分泌增加，CCL2作为趋化因子配体可通过与其受体CCR2结合，进一步募集MDSCs至TME。

   3）因此，肿瘤免疫微环境在EGFR-TKIs治疗期间存在短暂的窗口期，这一短暂并且可能最终消失的窗口期对于EGFR-TKIs与免疫检查点抑制剂的联合治疗方案可能是最有益的。

本期我们探索了EGFR突变NSCLC患者的肿瘤免疫微环境，在下一期我们将继续分析这种矛盾的可能机制，并深入讨论如何提高EGFR突变NSCLC患者免疫治疗效果。

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