图说 | EGFR信号通路

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细胞信号转导是指细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,引发细胞内的一系列生物化学反应以及蛋白间相互作用，直至细胞生理反应所需基因开始表达、各种生物学效应形成的过程。现已知道，细胞内存在着多种信号转导方式和途径，各种方式和途径间又有多个层次的交叉调控，是一个十分复杂的网络系统。发表在Cancer Cell上的一文对EGFR信号通路进行了全面系统的介绍。

表皮生长因子受体（EGFR / ErbB）途径在脊椎动物和无脊椎动物的细胞间通讯中起关键作用。在果蝇和C.线虫中EGFR通路参与了许多决定细胞命运的生理过程，包括复眼和外阴的发育。脊椎动物中的四个EGFR直系同源物形成一个分层的信号网络，该网络参与细胞命运的特定活动并协调细胞增殖。EGFR通路成分的突变通常与人类癌症有关。本文如图所示分7个方面系统介绍EGFR通路。

1. 配体加工

在脊椎动物和无脊椎动物中EGF配体通过不同的机制进行加工，并产生活化的分泌形式。在果蝇中，Spi，Grk或Krn配体前体蛋白产生后保留在内质网。配体前体蛋白与伴侣蛋白STAR（一种普遍表达II型单结构域跨膜蛋白）结合形成复合体，转运至次级内体后，配体前体蛋白被蛋白酶Rhomboid裂解产生活性配体并分泌到细胞外。同时，伴侣蛋白STAR也被Rhomboid裂解，从而减少配体的转运。而在脊椎动物中，配体前体被运输到质膜，并被ADAM金属蛋白酶裂解。

2. 受体成熟

新生的EGFR及其同系物HER2，在内质网中与HSP90-CDC37复合体结合，经糖基化并递送至质膜后，仅HER2的成熟形式以及一些天然存在的EGFR突变体仍与HSP90伴侣蛋白结合，最终实现装配成熟与释放。在极化的组织中，高尔基体上的PDZ（突触后致密蛋白 95 [PSD-85]；Discs large [Dlg]；紧密连接蛋白-1 [ZO-1]）结构域蛋白LIN-2，-7和-10与基底外侧面的受体结合并使其稳定。

3. 受体二聚化

在没有配体的情况下，EGFR会抑制激酶活性和受体二聚体的形成。配体结合引发受体的构象改变，暴露“二聚环”，从而触发受体二聚化。这些转变在质膜中传递，以激活双叶激酶结构域：一个受体的大部分β链N末端叶与二聚体伴侣的C叶相邻排列，从而形成催化活性的不对称二聚体。这种激活方案在ErbB家族中发生改变。ErbB-3没有激酶活性，但能够使二聚体伴侣活化形成异二聚体介导信号转导，而在无配体刺激下，HER2 / ErbB-2可发生二聚化并激活酪氨酸蛋白激酶而致癌。当前临床使用的药物包括两种EGFR酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼和厄洛替尼），以及EGFR和HER2双重抑制剂（拉帕替尼），还有批准用于临床的人源化单克隆抗HER2抗体（曲妥珠单抗）和两种抗EGFR抗体（西妥昔单抗和帕尼单抗）。

4. 下游信号

受体二聚体或异二聚体在多个酪氨酸残基发生磷酸化，这导致过多的酶和接头蛋白的募集。例如，通过鸟苷酸交换因子（SOS）和小GTP结合蛋白（RAS），耦联酪氨酸磷酸化的接头蛋白SHC（含有SH2结构域的蛋白质）和GRB2（生长因子受体结合蛋白）将磷酸化受体连接至级联放大反应，最终信号到达ERK1和ERK2，磷酸化激活的ERK1/2转位到核内介导各种转录因子活化。另外还有诸如HER2和ErbB-4等活性受体的核转位。

5. 通路关闭

各种抑制机制的激活会减弱配体刺激的信号传导或将细胞切换回静止状态。这些过程包括受体泛素化和去磷酸化，激酶失活，配体耗竭，从细胞表面去除活性受体或蛋白酶体降解。此外，一组可诱导的转录阻遏物（ARGOS,RALT,LRIG）和RNA结合蛋白可确保信号脱敏。

6. 胞内体分选

EGF-EGFR复合物内化进入细胞，经早期内体、晚期内体和多泡体（MVB），最后到达溶酶体被降解，从而减弱EGFR介导的信号。活性受体的快速清除和溶酶体内降解涉及在网格蛋白（clathrin）或小凹蛋白（caveolin）包被区域上的受体簇集以及CBL介导的泛素或类泛素蛋白NEDD8的偶联。进入晚期内体后，配体与受体解离，绝大部分EGFR循环因细胞表面再利用。胞内体蛋白分选转运复合物（ESCRT）在MVB处对泛素化受体进行分选，无泛素修饰的受体被分选到MVB内部膜泡，以利于溶酶体降解。另外，炎性细胞因子和氧化应激通过磷酸化和阻滞核周囊泡中的受体来调节EGFR。

7. 粘附信号

EGFR通路调节细胞的生长、增殖、分化、粘附以及迁移等活动。在某些细胞类型中，EGF介导癌接头蛋白NCK和磷脂酶PLC-γ活化，随后激活RHO家族GTPases，形成丝状伪足和片状脂质体，参与细胞的迁移。

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