所谓T细胞耗竭（T Cell Exhaustion）就是指常见慢性感染和癌症患者体内T细胞功能丧失。由于长期暴露于持续性抗原或慢性炎症，疲惫的T细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失。不过这种耗竭是可以逆转的，至少部分逆转，主要是通过阻止PD-1之类的抑制性通路。
TEx Are a Discrete T Cell Subset（耗竭T细胞是离散的T细胞子集）
T细胞耗竭是一种独特的分化状态，可与幼稚，效应和记忆T细胞区分开。与效应（TE）和记忆（TMEM）T细胞相比，耗竭的T细胞（TEx）表现出受损的效应功能（例如，效应细胞因子和细胞毒性因子的快速产生），TEx与TMEM的某些子集（例如：T memory stem cellT记忆干细胞Tscm和Central Memory T cell中央记忆型T细胞Tcm）和幼稚T细胞（Tn）相比，具有有限的增殖潜力。TEx还具有与Tn'TE'或TMEM不同的独特转录程序，其转录程序在慢性感染和癌症之间共同发生作用。TEx在慢性感染或肿瘤中体现出弱或暂时的免疫力，但这种免疫最终是无效的。可以通过阻断PD-1或其他抑制性受体以及免疫调节途径来重新激发TEx的活力。这种重新激发表明，至少一部分TEx保留了部分免疫潜力，这一研究目前已在癌症治疗的临床方面发挥出了重要的作用。 本图说的重点，是CD8+T细胞的耗竭，但CD4+和CD8+T细胞也是都可能出现耗竭。T细胞耗竭的发生（Origins of Exhaustion）
与其他形式的T细胞功能障碍（例如无反应性）不同，T细胞激活时不会诱发耗竭， 纵向分析支持逐渐诱发功能障碍的概念。例如，在急性感染和慢性病毒感染期间，病毒特异性CD8+T细胞的转录谱在第6天和第8天非常相似。在感染后的第15天时，这些转录程序朝着记忆或耗竭的方向发展。此外，如果在感染后第8天从慢性感染中清除，则在慢性感染期间的CD8+T细胞可发育成功能性TMEM。TEx（图中耗竭部分）和TMEM（图中记忆部分）也都从效应T细胞TE的CD127+KLRG1-“记忆前体”（ "memory precursor" ）子集发育而来，表明TEx和TMEM有着共同的发育起源。Signals for the Development of TEx（ TEx的发展信号）
尽管对TEx的发展尚不完全了解，但持续存在且连续的抗原刺激似乎是驱动力竭的关键信号。但是，其他类型的信号也可能很重要。这些包括：促炎性细胞因子（例如IFN-α，IL-6，IL-27）和抑制性细胞因子（例如IL-10，TGF-β），其他调节性白细胞（例如，调节性T细胞，免疫调节性抗原呈递细胞），以及组织的微环境（例如，缺氧，营养素，pH值的改变）。这些信号与慢性TCR一起，驱动多种抑制性受体（例如PD-1，Lag-3，Tim-3等）的升高和持续表达，关键转录因子（(如：T-bet, Eomes, Blimp-1 , NFAT/AP-1）的功能改变，代谢变化和转录。最终，这些信号导致效应器功能的逐步丧失，与TMEM相比稳态发生改变，以及由于过度刺激导致细胞死亡。结果，T细胞耗竭导致病原体或肿瘤的不良控制，但是，通过包括PD-1途径阻滞在内的治疗可部分逆转耗竭的能力，这表明TEx'或该T细胞池至少有一个子集没有终末分化，并且如果重新活跃起来，可能有助于保护性免疫。Subsets of TEx（TEx的子集）
基于PD-1和T-box转录因子T-bet和Eomesodermin（Eomes）的表达，存在TEx的至少两个子集。一个子集表示较高的T-bet和中间PD-1（T-bethiPD-1int），而另一子集表示较高的Eomes和PD-1但较低的T-bet（EomeshiPD-1hi）。这两个子集的关键功能不同， T-bethiPD-1int亚组保留了中等的增殖能力，并具有产生效应细胞因子（例如IFNγ，TNFα）的潜力，但细胞毒性有限。与T-bethiPD-1int子集相比，EomeshiPD-1hi子集产生的细胞因子更少，增殖潜能较差，但保留了部分细胞毒性。PD-1：PD-L1途径阻滞只能使T-bethiPD-1int子集恢复活力，这一发现对免疫治疗具有重要意义。这两个子集之间存在谱系关系：T-bethiPD-1int子集被持久性抗原激活而分裂，从而产生EomeshiPD-1hi后代。EomeshiPD-1hi细胞终末分化，不会转化回T-bethiPD-1int细胞。因此，T-bethiPD-1int细胞被称为“祖细胞子集”，而EomeshiPD-1hi被称为“末端子集”。TEx Based on Anatomical Location（基于解剖位置的TEx）
基于组织位置和疾病情况，TEx库中可能存在其他异质性。在慢性感染中，T-bethi祖细胞亚群存在于脾脏和血液中，而EomeshiPD-1hi末端亚群在非淋巴组织和肿瘤组织中更为丰富。但是，非淋巴组织和肿瘤的独特微环境可能会影响TEx生物学。实际上，不同的组织具有不同的T-bethi与Eomeshi亚组比率，并且这些位置的TEx在其他关键表型和功能属性上可能有所不同。因此，尽管TEx与Tn'TE'和TMEM'相比代表离散的分化状态，但疾病的背景和位置可能会赋予额外的异质性层。