图说|髓母细胞瘤

背景

髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤，目前的治疗方法包括外科手术、颅脊髓放射治疗和大剂量细胞毒化疗。尽管有这些积极的治疗，三分之一的患者仍然死于他们的疾病，幸存者遭受毁灭性的副作用，包括认知缺陷，内分泌失调，以及日后继发癌症的发病率增加。对于MB，迫切需要更有效、毒性更小的治疗方法。

动物模型

MB动物模型对于研究肿瘤生物学和寻找新的治疗方法具有重要价值。最早也是应用最广泛的MB基因工程小鼠模型是Ptch-LacZ小鼠，它携带Ptchi的突变等位基因；这些小鼠中有15%-20%的小鼠产生类似SHH亚型的MB。从那时起，缺乏Sufu或表达Smo或GH2激活等位基因的菌株被发展成为SHH驱动MB的模型。当与缺乏TP53的小鼠杂交时，这些菌株的肿瘤发病率显著增加。颗粒神经元前体中Ptchi的条件性缺失或Smo的激活也可导致高度渗透性MB，提示这些细胞可能是该亚型MB的起源细胞。多个SHH相关MB模型的可用性促进了治疗药物的临床前试验，包括目前正在进行MB临床试验的小分子Smo拮抗剂。

最近，已经为其他MB子组创建了模型。表达活化p-catenin和缺乏p53的动物会发展出类似WNT相关MB的肿瘤。这些肿瘤出现在小脑外，来自脑干背侧的祖细胞，提示不同的MB亚型可能有不同的起源。Group 3 MB模型通过在小脑神经干/祖细胞中过表达Myc和失活p53（或过表达Myc和Gfi1/Gfi1b）建立。在神经祖细胞中过度表达MYCN的小鼠也会发生类似于Group 3或4 MB的肿瘤。这些模型最近被用来识别有效抑制肿瘤生长的化疗药物和小分子。

MB亚组

    以前MB是根据组织病理学分类的，“典型”肿瘤具有中等风险，硬组织/结节性肿瘤具有更有利的预后，大细胞/间变性肿瘤具有非常差的预后。
   最近的研究表明，基于基因组学的分类（即基因表达、CpG甲基化、DNA拷贝数和突变）可以更好地预测预后，并为潜在的驱动因素和治疗提供有价值的信息。虽然MB具有相当大的基因组异质性，但目前的共识是MB有四个主要亚群：Wingless (WNT), Sonic hedgehog (SHH), 3组和4组。WNT肿瘤患者预后非常好，SHH组和4组患者预后中等，3组患者最易复发和死亡。

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WNT肿瘤：约占MB病例的10%，常见于儿童，其特征是CTNNB1的突变，可通过核连环蛋白染色和WNT相关基因表达特征进行鉴别。Monosomy 6是常见的WNT肿瘤。其他常见的遗传改变包括TP53、RNA螺旋酶DDX3X和染色质修饰剂SMARCA4和MLL2的突变。

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 SHH肿瘤：约占MBs的30%，常表现为结节性组织病理学改变，表现为SHH通路的结构性激活。阴性调节因子PTCH1（在Gorlin综合征中发现）或融合抑制因子（SUFU）的生殖系突变易导致SHH-MB。PTCH1、SMO或SUFU的体细胞突变和转录因子GLI2和MYCN的体细胞扩增是该亚群的共同驱动因素。染色体畸变在SHH亚组比WNT肿瘤更常见，常有9q和10q缺失。SHH肿瘤还存在TP53、DDX3X和MLL2的复发性突变。这些肿瘤在婴儿和成人中最常见，在儿童中相对少见。
       根据不同的风险因子分为2个亚型：GLI2扩增或P53突变的亚型导致高风险，GLI2无扩增的亚型分为14号染色体长臂缺失或不缺失两种亚型，14号染色体长臂缺失伴有转移被认为是高风险，不伴转移为中等风险，无14号染色体长臂缺失的肿瘤伴有转移被认为是中等风险，不伴有转移为低风险。

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第3组肿瘤：约25%的MBs，常表现为大细胞/间变性组织病理学，c-MYC表达升高（第3组患者中有10%-20%的人在第8q染色体上MYC位点高水平扩增）。扩增区域通常编码MYC和PVT1之间的融合，PVT1是一个非编码基因，包括一个可能与MYC合作促进转化的microRNAs家族。MYC扩增的患者复发的风险特别高，在所有MB患者中预后最差。在3组肿瘤中，约30%的GFI1和GFI1B转录抑制因子被激活，这是由于基因组重排将GFI1/GFI1B编码序列与被称为超增强因子的活性染色质区域并列。第3组肿瘤的发病率在儿童时期达到高峰，男性的发病率是女性的两倍。

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第4组：最常见的肌红蛋白形式（约35%的患者），但对其了解最少。这些肿瘤的一部分（称为4a组）表现出串联复制和同核蛋白-α相互作用蛋白（SNCAIP）的高表达。4p组肿瘤SNCAIP表达较低，但可能出现MYCN或CDK6的扩增或过度表达。第4组肿瘤中其他常见的遗传改变包括染色体17q扩增（也在第3组肿瘤中发现）和11q缺失，这种类型为低风险，第4组肿瘤发生在所有年龄段，男性比女性多3倍。

表观遗传调控因子

所有亚型中最常见的改变基因是染色质调节基因，包括组蛋白甲基转移酶MLL2、MLL3和EHMT1；组蛋白去甲基化酶KDM6A、KDM6B、JMJD2C和JMJD2B；染色质重塑基因SMARCA4、CHD7，DNA甲基化分析显示，在每个MB亚群中特异表达的许多基因在其启动子及其下游呈现出独特的甲基化模式。例如，在大多数3组和4组MBs中，mRNA处理基因LIN28B低甲基化并过度表达。表观基因组失调是肿瘤发生的一个关键因素，提示靶向氯马汀修饰酶的药物可能是有效的治疗手段。

 通过确定哪些是驱动因素事件来解码每个亚组中的许多基因组事件，并确定新的靶向治疗，这将改变未来MB患者的治疗方式。

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