自噬决定免疫细胞分化及功能执行 | 免疫学专题

自噬是一种高度进化保守的机制， 用于细胞质的回收，降解和重利用。细胞质的一部分被双层膜包裹，形成自噬体，他们吞噬Cargo，与溶酶体融合，内容物被降解回收。

自噬可被一些列因素激活：氧气和养分供应的变化，激素、细胞因子、生长因子和受体结合，启动细胞分化或从静息状态退出。 

一系列蛋白及蛋白复合物参与了此过程，具体见下图，不做赘述。

从造血干细胞，静息的免疫细胞，活化记忆免疫细胞，到浆细胞的免疫细胞稳态，都需要自噬参与维持。

选择性自噬

选择性自噬，通过适配器蛋白选择性靶向自噬体特定底物来实现。

适配器蛋白包括LC3相互作用结构域（LIR）和一个通常结合泛素的靶受体。

线粒体自噬（Mitophagy）

线粒体是细胞的能量中心，通过氧化磷酸化，三羧酸循环等产生ATP。线粒体自噬是线粒体的选择性降解，发生在损伤和发育过程中。

脂滴自噬（Lipophagy）

脂滴自噬是脂滴通过自噬降解的过程。脂滴是高密度的能量储存体，根据细胞对能量的需求发生动态重塑，通过自噬，脂滴被传递给溶酶体，发生降解。

此外还有内质网自噬体和核糖体自噬体等。

非典型自噬

自噬的一个亚类，没有完整的自噬体原件，一些自噬体的蛋白用于修饰膜。免疫系统相关的是LC3相关自噬（LC3- associated phagocytosis，LAP），高度依赖rubicon蛋白。rubicon和PI3K结合，启动LAP。也还有一些其他的非典型自噬。

自噬与免疫细胞分化和功能

自噬与髓系细胞分化

• 中性粒细胞从粒细胞-单核细胞祖细胞（GMPs）分化而来，依赖脂滴自噬（脂噬）来提供游离脂肪酸，以帮助满足从糖酵解到氧化磷酸化(OXPHOS)(涉及三羧酸(TCA)的要求)周期)的能量需求。

• 巨噬细胞从单核细胞分化而来，信号来自于集落刺激因子1(CSF1)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，导致BECL1从BCL-2中释放。自噬蛋白5(ATG5)被剪切，信号不再被阻断，自噬的信号发生，促进分化巨噬细胞的存活。

• 未成熟DCs成熟为免疫刺激DCs，受GM-CSF和IL-4诱导, 需要自噬参与。此过程中DC成熟的负性调节因子A20降解，此过程中共刺激因子CD80/CD86，促炎症因子（TNF，IL-1β），通过自噬增加或减少。

自噬与T细胞分化和功能

共同淋巴祖细胞进入胸腺，进入T细胞分化，其中胸腺上皮通过自噬，交叉递呈自身抗原-MHC II复合物，阴性选择自身反应性T细胞。

• 缺少自噬，容易形成TH9辅助T细胞亚群，因为其关键转录因子PU.1的降解，需要自噬参与。

• 自噬缺陷时，Treg的分化和维持也会发生缺陷，因为此时MYC，mTORC1激活，引起代谢转换为糖酵解，FOXP3不稳定和Treg的凋亡。
  

• CD8+T细胞遭遇到抗原，自噬的缺陷，有助于CDKN18稳定和增加，促进效应功能的执行。
  

• 而CD4+T细胞记忆，也有赖于自噬的缺陷引起线粒体功能障碍，脂质代谢障碍。

自噬参与B细胞分化

B细胞可以分为天然免疫样的B1细胞和B2细胞。

• B1细胞存在于绒毛膜表面，在胎儿产生。自噬的缺陷，导致线粒体功能缺陷（线粒体自噬和脂质自噬缺陷），代谢稳态失调，脂质累积。所以这群细胞虽然分化正常，但是缺少自我更新能力，随着人体老化，逐渐减少。
  

• 在胚胎肝脏，缺乏自噬时，从Pro-B向Pre-B发育时，B2分化阻滞。
  

• 活化的B细胞，进入生发中心，在那里，他们从经典的自噬，转变为非经典的自噬，他们能够因此分化为长寿的浆细胞和记忆B细胞，如果自噬破坏，则影响浆细胞和记忆B细胞的形成。
  

• 浆细胞产生抗体，因而是一个蛋白大量形成的细胞，依赖自噬来补充大量未折叠的蛋白质。缺乏自噬，内质网中错误折叠蛋白质增多，引起细胞凋亡。

• 记忆B细胞在没有自噬的情况下形成，但是线粒体功能异常，形成大量活性氧中间产物，形成毒性。第二次抗体反应被破坏。

主要参考文献

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2. Singh, R. et al. Autophagy regulates lipid metabolism. Nature 458, 1131–1135 (2009).

3. Clarke AJ, Simon AK. Autophagy in the renewal, differentiation and homeostasis of immune cells，Nat Rev Immunol . 2019 Mar;19(3):170-183.

4. Pengo, N. et al. Plasma cells require autophagy for sustainable immunoglobulin production. Nat. Immunol. 14, 298–305 (2013).

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