善变的Th17，顽固的自免疾病 | 免疫学专题

Th17细胞

机体进化出功能专一的免疫细胞亚群，应对不同的病原体和病理损害，CD4+Th细胞是其中的经典。1989年，Mosmann和Coffman提出初始Th细胞分化为Th1和Th2，执行完全不同的功能（文献1）。

2005年还在MD Anderson的董晨教授和来自于阿拉巴马大学的Casey T Weaver，背靠背在Nature immunology发表文章，发现了产生IL-17细胞因子的Th细胞亚群（文献2，3）。这群细胞后来被称之为Th17，成为Th细胞除了Th1（细胞免疫），Th2（体液免疫过敏）之外的第三群，被认定和炎症相关。

图片源于文献2

Th17分化关键因子

IL-1β和IL-6或者IL-1β和IL-23在Naïve T细胞分化为Th17过程起关键作用，分化的最后需要转录因子ROR-γt，此转录因子也是Th17特征性的标志物。

ROR-γt激活，可以诱导细胞表达CD161，CCR6，IL-23R等Th17特征性表面标志物。 

Th17通过IL-17促进组织驻留细胞分泌IL-8，招募中性粒细胞，抗胞外细菌和寄生虫。

IL-17促进IL-22分泌，起到组织保护作用。

Th17细胞的可塑性

起初人们认为Th细胞是终末分化的细胞，不再转分化为其他表型。

但是后来研究显示，改变细胞的细胞因子环境，Th细胞可以发生重新极化/转分化，甚至变成相反的表型，被称之为细胞可塑性（文献4）。

2007年Annunziato等报道了，在IL-12存在的情况下，Th17会分化为Th17/Th1细胞，分泌IL-17和IFN-γ。

这种CD161+Th1，分泌IL-17和IFN-γ的Th细胞，也被称之为“非经典”Th1细胞（文献5，6）或者Th17/Th1细胞。

当然除了Th17向Th1的分化转移，也发现Th1在TGF-β和IL-6存在的情况下，向Th17分化转移（文献7）。2010年，科学家也发现在IL-4存在下，Th17会向Th2分化，成为Th17/Th2细胞，分泌IL-17和IL-4。

Th17可塑性与自身免疫性疾病

慢性炎症性疾病最初被认为是不受控制的自身反应Th1引起的，随着Th17亚群的发现，认为Th17细胞起着更为关键的作用。直到Th17可塑性被发现（产生Th17/Th1），也称之为非经典Th1，即分泌IL-17，也分泌IFN-γ，被认为是维持不同器官的慢性炎症关键因素。 

小鼠模型中发现，Th17分化成Th1，才能诱导胰腺炎症和1型糖尿病，糖尿病发展可以被IFN-γ抗体预防，但是IL-17抗体无效。 

分泌IL-17和IFN-γ的细胞，也被发现在克罗恩病人样本中。

多发性硬化症病人外周血和脑脊液中，也发现了Th17/Th1细胞富集，分泌IL-17，IFN-γ，GM-CSF。更重要的是，来自于脑脊液的Th17/Th1分泌效应细胞因子，但是单纯Th1没有这个功能。

这类非经典的Th1细胞也被认为在关节炎中有病理性作用，关节滑液中的非经典Th1细胞数量和疾病的活动呈正相关。这群细胞分泌GM-CSF影响血沉，释放TNF-α，诱导滑膜成纤维细胞表达CD106，增加白细胞在关节炎症组织的驻留。 

来源于文献11

Th17可塑性带来药物开发和临床新思考

靶向IL-17是治疗自身免疫性疾病经典疗法。

如IL-17抗体，Secukinumab已经被用于银屑病。现在观点认为应尽快早使用Anti-17药物，因为自身免疫性疾病早期IL-17的水平更高，药物更有效。随后，Th17可能向Th17/Th1转分化，此时部分病人出现IL-17抗体无效。而且，IL-17有维持体内粘膜表面平衡的关键作用，抗体靶向治疗引起微生物入侵，引起肠道炎症，可能有更糟糕的影响。

阻断或者下调IL-1，TNF-α，IL-23和IL-12，可以减少Th17向Th17/Th1（或者非经典T和）的转分化。特别是TNF-α，Th17自己也可以自分泌，诱导自身向Th17/Th1分化。因而TNF-α的抑制剂（比如Adalimumab，Etanercept等）被用于阻止Th17向非经典Th1的分化（文献12），另外抑制TNF-α本身的作用。

基于此，现在开始有在开发IL-17XTNF-α双特异性抗体，可以同时阻断IL-17，TNF-α两个靶点，另外可以降低Th17向Th1的转分化。如杨森的JNJ-61178104。

Abatacept（CTLA-4-IgG融合蛋白），阻止T细胞激活，降低IFN-γ，TNF-α，间接抑制Th17向Th1分化，显示出一定疗效。

IL-12是Th17向Th17/Th1分化的关键细胞因子。ustekinumab,选择性结合IL-12，IL-23 p40的抗体，显示对克罗恩病有效。

来源于文献11

小编评：越来越多的研究提示，我们不应用“终点法”的思维去思考科学问题。万事万物都是一个动态变化的过程，即使我们曾短时间认为不变的事物或者规律。

参考文献

1. Mosmann TR, Coffman RL. TH1 and TH2cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functionalproperties. Annu Rev Immunol. 1989; 7:145–73. 

2. Park H, et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat Immunol. 2005; 6:1133–41. 

3. Harrington LE, et al. Interleukin 17-producing CD4 effector Tcells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages.Nat Immunol. 2005; 6:1123–32. 

4. Murphy E et al. Reversibilityof T helper 1 and 2 populations is lost after long-term stimulation. J Exp Med.1996;183:901–13. 

5. Annunziato, F.;et al. Phenotypic and functional features of humanTh17 cells. J. Exp. Med. 2007, 204, 1849–1861. 

6. Cosmi, L.; et al.Evidence of the transient nature of the Th17 phenotype of CD4+CD161+ T cells inthe synovial fluid of patients with juvenile idiopathic arthritis. ArthritisRheum. 2011, 63,2504–2515. 

7. Liu, H.P et al， TGF-β converts Th1 cellsinto Th17 cells through stimulation of Runx1 expression. Eur.J. Immunol. 2015, 45, 1010–1018. 

8. Cosmi L, et al. Identification of a novel subset of humancirculating memory CD4+ T cells that produce both IL-17A and IL-4. J AllergyClin Immunol. 2010; 125:222–30.e1-4. 

9. Bending D, et al.Highly purified Th17 cells fromBDC2.5NOD mice convert into Th1-like cells in NOD/SCID recipient mice. J ClinInvest. 2009; 119:565–72. 

10. Paroni M,et al. Recognition of viral and self-antigensby TH1 and TH1/TH17 central memory cells in patients with multiple sclerosisreveals distinct roles in immune surveillance and relapses. J Allergy ClinImmunol. 2017; 140:797–808. 

11. Kotake, S. et al. Elevated Ratio of Th17Cell-Derived Th1 Cells (CD161(+)Th1 Cells) to CD161(+)Th17 Cells in Peripheral Blood of Early-Onset Rheumatoid Arthritis Patients. BioMed Res. Int. 2016, 2016, 4186027.

12. Maggi, L.;et al. Brief report: Etanercept inhibits the tumor necrosis factor -driven shift of Th17 lymphocytes toward a nonclassic Th1 phenotype in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol. 2014, 66, 1372–1377.

13. Alessio Mazzoni et al，Biological and clinical significance of T helper 17 cell plasticity，Immunology. 2019 Dec;158(4):287-295

点击下方图片进入OmicStudio资料汇总（整合了B站和公众号中的精品资源，及时更新，永久有效）

云平台网址：https://www.omicstudio.cn

云平台特点：

• 免费免费免费

• 所见即所得

• 生信人员直接开发

• 可下载PPT格式

• 绘图带数据处理功能 

• 分析参数多样（结合多年售后经验提供） 

• 一键分析 

联川生物云平台OmicStudio至今已帮助28000+科研伙伴处理各类组学数据，点击量累计超77000+。目前提供多种云工具、生信分析流程以及各种干货资料和用户文章，已被Theranostics，Bioresource Technology Reports等杂志的多篇文章引用。

相关阅读