先天淋巴细胞（ILCs）| 免疫学专题

先天淋巴细胞（Innate lymphoid cells ，ILCs)也是淋巴细胞，但是缺少适应性抗原受体，所以属于先天淋巴细胞，包括：ILC1s，ILC2s，ILC3s，NK，LTi。他们大多驻留在组织中，和组织的纤维密切联系在一起。

ILCs发育

图片源于文献1

和T，B细胞发育一样，ILCs起源于共同淋巴祖细胞（common lymphoid progenitors，CLP），到了共同先天淋巴祖细胞（common innate lymphoid progenitors，CILP）则开始了属于先天淋巴细胞的发育过程。

1. NK细胞祖细胞（NKP）进而分化为NK细胞
   

2. 共同辅助先天淋巴祖细胞（common helper innate lymphoid progenitors，CHILP），进而分化为两支：

1)先天淋巴细胞祖细胞，再分化为ILC1，ILC2，ILC3

2)淋巴组织诱导细胞祖细胞（lymphoid tissue inducer progenitors，LTiP），分化为LTi（LTi是淋巴结形成的重要细胞，参考阅读：淋巴结的建筑师：淋巴结基质细胞)

ILCs免疫功能

图片源于文献1

2013年Hergen Spits等人撰文，对当时比较混乱的先天淋巴细胞分类表征进行了规范，形成了现在通用的命名规则（文献2）。

• NK细胞和ILC1属于Group1，分泌典型细胞因子IFN-γ等，功能上对胞内病原（病毒和肿瘤）发生免疫应答；

• ILC2细胞属于Group2，分泌典型细胞因子IL-4，IL-5，IL-13等，功能上对胞外大的病原寄生虫和过敏原发生免疫应答；

• ILC3和LTi属于Group3，分泌典型细胞因子IL-17，IL-22等，对胞外微生物（细菌，真菌）发生免疫应答。LTi，主要参与形成刺激淋巴结。
  

非免疫功能

代谢

图片源于文献1

脂肪组织中驻留了很多不同种类的免疫细胞，ILCs中ILC2功能最为重要。

ILC2在廋个体中起着维持代谢稳态的作用，如果出现功能不全，则引起Th1型炎症和肥胖。ILC2驻留在内脏脂肪组织，靠IL-33来维持。

ILC2分泌IL-5维持嗜酸性粒细胞，分泌IL-13促进巨噬细胞向M2极化，调节脂肪代谢和胰岛素抵抗。

在内脏脂肪组织中，也发现了异质性的ILC1和NK细胞，功能不一致。

组织重塑和修复

图片源于文献1

• ILC3分泌IL-22诱导上皮细胞表达抗菌肽，保护损伤部位免受细菌感染。

• ILC1和NK细胞，本身是细胞毒性淋巴细胞，另外分泌IFN-γ保护免受病原微生物感染，另外消化死亡细胞及碎片，方便组织再生。

• ILC2s在组织修复和重塑中，作用突出。Th2型细胞免疫介导清除蠕虫等大的微生物及过敏病原体等。如在肠道，蠕虫感染，会刺激肠道的簇细胞和刷细胞分泌IL-25，IL-25激活ILC2s, 进而分泌IL-13，IL-13又可以驱动上皮细胞分化为分泌细胞，形成正反馈，促进组织重塑，并驱除大的病原体。免疫激活以清除病原体，同时也会伴随组织损伤。ILC2s限制组织损伤范围扩大，机制包括：分泌AREG，结合其受体EGFR，促进上皮细胞分化修复受损区域；分泌AREG和IL-13，促进纤维化反应，包括肌成纤维细胞分化，增殖，细胞外基质沉积等；ILC2s是早期IL-5的重要来源，IL-5招募和激活嗜酸性粒细胞，嗜酸性粒细胞分泌的IL-4，促进纤维脂肪祖细胞的增殖，阻止其向脂肪细胞分化，损伤发生后向纤维细胞分化。

神经系统调节ILCs功能

图片源于文献1

神经系统敏锐的感知机体环境的变化，当对于病原微生物或者损伤的免疫反应/炎症反应过度时，机体通过下丘脑-垂体- 肾上腺轴，释放糖皮质激素。ILC1和NK细胞表达糖皮质激素受体，在结合糖皮质激素后，NK细胞在脾脏肝脏产生IFN-γ以及ILC1在肝脏产生IFN-γ的能力减弱，IFN-γ是内毒素引起的感染性休克的重要因素。

神经肽和神经递质是神经系统和免疫系统相互作用的介质。ILCs表达神经肽和神经递质的受体。

• β2AR（β2-adrenergic receptor，是肾上腺素和去甲肾上腺素受体）：抑制ILC2的增殖和功能；

• NMUR1（NMU受体）：调节ILC2，维持肠道的Th2型保护性免疫；

• VPAC1/2 (vasoactive intestinal peptide receptor，VIP受体)：调节IL-5的产生，维持粘膜屏障稳态；

• CALCRL(calcitonin receptor-like，CGRP的受体)：参与Th2型哮喘

ILCs的标志物

图片源于文献1

小编评：ILCs最近10年有非常多的工作，作为和Th1,Th2,Th17相呼应的先天免疫细胞，驻留在组织中，和NK一样，战斗在防御的第一线。

主要参考文献

1. Eric Vivier et al, Innate Lymphoid Cells: 10 Years On，Cell . 2018 Aug 23;174(5):1054-1066. 

2. Hergen Spits et al，Innate lymphoid cells--a proposal for uniform nomenclature，Nat Rev Immunol . 2013 Feb;13(2):145-9.

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