【万字综述】Protein & Cell：微生物，肿瘤微环境中的不速之客 | 微生物专题
虽然肠道微生物群已被确定为癌症发生和治疗应答的重要生物标志物和调节因子，但对微生物群在其他部位癌症中的作用知之甚少。新出现的证据表明，在许多类型的癌症中，本地微生物群构成了肿瘤微环境的重要组成部分，特别是在发生在包括肺、皮肤和胃肠道在内的粘膜部位的癌症中。肿瘤内的细菌种群已被发现具有肿瘤特异性，并且机制研究表明，肿瘤相关微生物群可能直接调节肿瘤的发生、发展和对化疗或免疫治疗的应答。本文就癌组织中的微生物群及其在肿瘤发生和治疗中的功能和作用机制等方面的重要文献进行综述。
共生微生物组包含的独特基因至少是人类宿主基因组包含的100倍(Ley et al，2006；Human Microbiome Project，2012；Belkaid and Hand，2014；Dzutsev et al，2017)。人类共生微生物群主要栖息在肠道，但旺盛的微生物种群存在于身体的大部分部位，包括皮肤、口腔、呼吸道和生殖道(Human Microbiome Project，2012)。这些微生物影响人类许多重要的生理功能，包括新陈代谢和免疫系统。这种化生生物由人类宿主和微生物共生体组成，能感知环境线索并相应地适应(Belkaid and Nak，2013；Dzutsev et al，2017)。宿主和微生物之间复杂的相互作用延伸到了癌症；微生物与20%的人类恶性肿瘤有关(de Martel et al，2012)。共生菌直接影响肿瘤的发生、发展和治疗反应。破坏小鼠共生肠道微生物群会影响其肿瘤对免疫治疗和化疗的应答(Iida et al，2013；Viaud et al，2013；Sivan et al，2015；Vétisou et al，2015)。在癌症患者的治疗应答中也观察到了这种对肠道微生物群的依赖。抗生素治疗会降低对免疫检查点抑制剂的应答，而某些肠道细菌株的存在或丰度增加会带来更好的治疗效果(Gopalakrishnan et al，2018年；Matson et al，2018年；Routy et al，2018年)。肠道微生物群在调节胃肠道以及远端部位癌症的系统作用已经在之前的综述中介绍过(Garrett，2015；Dzutsev et al，2017年；Shalapour和Karin，2020年)。本综述的重点是荷瘤组织中的微生物群，特别是肿瘤内微生物的作用。
共生微生物在解剖部位的分布揭示了不同的微生物群落组成(Costello et al，2009；Belkaid and Hand，2014)。荷瘤组织的共生微生物群构成了肿瘤微环境的重要组成部分，在更局部的范围内影响肿瘤的发生和肿瘤的进展(Garrett，2015)。此外，已发现特定于肿瘤内的细菌种群具有肿瘤类型特异性，这表明它们与肿瘤的发展有关(Nejman et al，2020)。在最近的一项研究中，Nejman等人对七种癌症类型的1500多种肿瘤组织进行了分析，发现肿瘤内和细胞内的微生物组成在不同的肿瘤类型之间是不同的；进一步的分析揭示了微生物代谢途径与临床特征之间的相关性(Nejman et al，2020)（详情查看Science：1526份7类肿瘤组织实证肿瘤细胞和免疫细胞中存在细菌 ）。荷瘤组织中的共生微生物的作用和肿瘤内或肿瘤相关微生物的作用并不总是被区分开来，也因为技术原因也不总是容易区分开来。本综述旨在提供癌症组织微生物群的概述，以及它们在不同癌症类型的肿瘤发生和肿瘤进展中的作用(表1)。
表1 癌症组织中微生物群概述，以及它们在不同癌症类型的肿瘤发生和肿瘤进展中的作用
肿瘤内微生物与癌症发展之间的联系已被确立，并已证明三种主要机制是潜在的作用模式(Garrett，2015；Dzutsev et al，2017；Ramirez-Labrada et al，2020)：(1)通过增加突变直接促进肿瘤发生，(2)调节癌基因或致癌通路，以及(3)通过调节宿主免疫系统来减少或增强肿瘤进展(图1)。
图1. 微生物和肿瘤细胞之间的相互作用。荷瘤组织中微生物群和肿瘤内微生物与癌症有关，但它们的确切作用还不完全清楚。目前提出了三种主要机制来解释本地微生物如何影响癌症的发生和进展：直接促进DNA损伤和增加突变(左上)，激活致癌信号通路(右上)，以及通过与宿主免疫系统的相互作用减少或促进肿瘤的发生和进展(下)。
许多微生物已经进化出产生能够对DNA造成损伤、引起细胞周期停滞和遗传不稳定的化合物。细菌产生的这些化合物将成为肿瘤的微环境，可以直接增加被占据组织的诱变性。Colibactin是由一些大肠杆菌和其他肠杆菌科的pks位点产生的致癌化合物，这表明微生物群具有直接促进肿瘤发生的潜力(Nougayrede et al，2006；Putze et al，2009)：它引起双链DNA损伤，从而促进结直肠癌的发生(Guera et al，2011；Garrett，2015)。
除了对DNA的直接损伤外，共生微生物产物还可以参与宿主致癌通路。已报道上调或激活一些通路会致癌，尤其是包括Wnt/β-catenin信号通路(Garrett，2015)。改变β-catenin信号可以促进c-Myc和CyclinD-1等癌基因的转录，促进癌症的发生和肿瘤的进展(Shang et al，2017)。据报道，在胃癌和结直肠癌中本地共生微生物群会激活或调节β-catenin(Sears，2009；Kostic et al，2012、2013；Rubinstein et al，2013；Abreu and Peek，2014)。
共生微生物群对免疫的调节作用及其对癌症发生和癌症进展的影响都有许多报道(Belkaid and Nak，2013；Belkaid and Hand，2014；Garrett，2015；Dzutsev et al，2017)。在健康状态下，共生体和宿主免疫系统之间的相互作用是平衡和稳定的。宿主免疫系统能够容忍共生微生物群落，并对潜在有害病原体做出适度反应。然而，这种平衡的紊乱和微生物群的失调可能会导致形成促进肿瘤发生和发展的微环境(Belkaid and Hand，2014; Garrett，2015)。许多研究表明，本地细菌群落失调可以引起慢性的促炎免疫反应，从而促进癌症的生长。例如，这种情况的发生可能是通过微生物激活NF-κβ，它是癌症相关炎症的关键调节因子(DiDonato et al，2012；Elinav et al，2013；Kostic et al，2013；Garrett，2015)。除了炎症，已证明本地微生物会通过抑制抗肿瘤免疫反应来调节局部免疫监视。此种免疫抑制已经在结肠癌患者以及小鼠肺癌模型中观察到(Garrett，2015；Gur et al，2015；Le Noci et al，2018)，这表明本地共生微生物群可能是癌症治疗的潜在靶点，尽管尚需要进一步的研究。
肺是人体内表面积最大的粘膜部位，也是与外界环境接触的主要界面。肺也为暴露于微生物和环境挑战提供了独特的机会。虽然传统上认为肺是无菌的，但肺中是含有多种微生物的(Charlson et al，2011；Erb-Downward et al，2011)。肺无菌的说法源于无法从下呼吸道样本中培养出细菌(Baughman et al，1987；Thorpe et al，1987)。然而，随着独立于培养的16S rRNA基因测序技术的出现，发现了不同的微生物种群(Dickson et al，2015；Yu et al，2016)。肺部的微生物群不同于肠道和皮肤的微生物群。在健康的肺部，Prevotella ，Streptococcus，Veillonella，Neisseria，Haemophilus和Fusobacterium是最丰富的细菌属(Yu et al，2016；Sommariva et al，2020)。微生物流行取决于新细菌的迁移、基于机械和免疫的清除以及由局部环境条件控制的复制成功率(Dickson et al，2014；Sommariva et al，2020)。在慢性阻塞性肺疾病(COPD)和囊性纤维化等肺部疾病中，肺微生物群已被证明处在失调状态(Hilty et al，2010；Erb-Downward et al，2011；Dickson et al，2013；O’Dwyer et al，2016)。越来越多来自人类和老鼠研究的证据表明，菌群失调与肺癌有关(Lee et al，2016；Yu et al，2016；Cameron et al，2017；Liu et al，2018；Ramirez-Labrada et al，2020)。
在癌症中，肺癌是癌症相关死亡的首要原因，也是第二常见的癌症类型，占美国所有癌症死亡人数的四分之一(Siegel et al，2019)。据估计，所有肺癌病例中有90%与吸烟有关，烟草烟雾、空气污染和其他致癌物都是已知的危险因素，尽管确切的机制尚不清楚(Gustafson et al，2010)。尽管存在争议(Greathouse et al，2020)，但吸烟者的肿瘤内和细胞内细菌分类显示，富集于香烟烟雾中化学物质的降解通路，表明肿瘤内微生物群与癌症病因之间存在关联(Nejman et al，2020)。更广泛地说，肺内共生微生物群与癌症有关。例如，Yu等人研究发现，Thermus属丰度增加与晚期癌症存在关联，Legionella与转移之间存在相关性。此外，据报道，与非恶性肺组织相比，肺癌患者肿瘤组织中细菌群落的α多样性下降(Yu et al，2016)。虽然方法和样本有所不同，但其他研究已经概括了特定细菌分类的富集和多样性减少与肺癌相关 (Yan et al，2015；Lee et al，2016；Cameron et al，2017；Greathouse et al，2018；Tsay et al，2018；Gomes et al，2019)。非恶性组织和肿瘤组织之间的差异指向一个问题：肿瘤相关微生物群，特别是肿瘤内微生物群，在肺癌发生和发展中起什么作用？
肺微生物群可以直接影响肺癌细胞的生长。在已经提出的三种主要机制中，局部共生微生物在癌症发生和发展中的作用，局部免疫环境的调节和致癌通路都与肺癌有关。肺微生物群落的失调被认为可能通过特定的微生物成分促进致癌通路的改变(Ramirez-Labrada et al，2020)。Greathouse等人的发现提示TP53与肺微生物群失调有关。在鳞状细胞癌肺活检样本中发现Acidovorax属富集；在TP53突变的鳞癌患者的肺活检标本中发现该菌属进一步富集，尽管仍需进行进一步的机制分析(Greahouse et al，2018)。使用支气管镜的气道刷，Tsay等人研究发现，与对照组相比，肺癌患者的口腔菌群增加，特别是Streptococcus和Veillonella。口腔菌群的增加与PI3K和ERK上调有关。在体外实验中，气道上皮细胞暴露于Veillonella，Prevotella和Streptococcus也会导致ERK和PI3K通路上调(Tsay et al，2018)。PI3K通路被认为是肺癌发生的早期事件(Gustafson et al，2010)，因此共生微生物群失调会上调该通路促进肺癌发生。
肺微生物群已被证明可以改变免疫微环境以促进肿瘤进展。慢性炎症与癌症密切相关；细胞因子、趋化因子和其他促炎因子可以促进肿瘤的生长和扩散(Garrett，2015；Sommariva et al，2020)。肺由于广泛暴露在外部环境中，是免疫-微生物群相互作用的关键部位，并且由肺部常驻免疫细胞维持动态平衡(Pilette et al，2001；Huffnagle et al，2017；Lloyd and Marsland，2017；Sommariva et al., 2020)。Jin等人在一个土著小鼠模型中，展示了微生物-免疫“对话”在促进炎症和肺癌发展中的重要性。具体地说，他们发现某些细菌家族，如Herbaspirillum 和Sphingomonadaceae，与健康肺相比，在荷瘤肺组织中富集，而包括Aggregatibacter和Lactobacillus在内的其他菌群则在健康肺中富集。局部细菌负荷增加和肺微生物群组成改变会刺激髓系细胞产生Myd88依赖的IL-1β和IL-23。这些细胞因子诱导Vy6+Vδ1+γδ T细胞活化和增殖，产生IL-17，促进炎症和中性粒细胞浸润。此外，这些γδT细胞产生IL-22和其他促进肿瘤细胞增殖的效应分子。无菌(GF)小鼠或接受抗生素治疗的小鼠显著减少了肺癌的生长，表明共生菌显著促进了肺癌的发展(Jin et al，2019)。同样地，Le Noci等人利用雾化抗生素证实，细菌生物量的减少与通过T细胞和NK细胞激活的抗肿瘤免疫应答的增强以及免疫抑制调节性T细胞的减少有关。此外，研究发现，益生菌Lactobacillus rhamnosus可以克服免疫抑制，抑制肺癌种植，并且在抗生素和益生菌条件下，会降低肿瘤转移(Le Noci et al，2018)。总之，这些发现支持这样的观点，即局部微生物群通过调节局部免疫反应在肺癌发展中发挥关键作用，并且靶向肿瘤相关微生物群，可为肺癌预防和治疗提供一条潜在的新途径。
结直肠癌
胃肠道含有人体内绝大多数的共生微生物群(Dzutsev et al，2017)，宿主和微生物群落之间的双向“对话（crosstalk）”已成为肿瘤进展和对各种胃肠道癌症治疗应答的中心方面(Garrett，2015；Dzutsev et al，2017；Shalapour and Karin，2020)。
许多研究已经确定了共生菌在结直肠癌中的作用。从机制上讲，肠道微生物群已被证明通过在宿主中引起双链DNA损伤，或者通过激活致癌信号通路，如Wnt/β-catenin通路，或者通过增加模式识别受体的参与来上调NF-kB信号通路促进炎症，从而促进突变(Arthur et al，2012；Kostic et al，2013；Rubinstein et al，2013)。例如，利用无偏好的基因组分析首次确定Fusobacterium与结直肠癌有关(Castellarin et al，2012；Kostic et al，2012)。随后的研究进一步证明了Fusobacterium nucleatum及其相关厌氧菌在结直肠肿瘤中的持续定植(Bullman et al，2017)。Bullman及其同事使用体外和体内人源性结直肠癌(CRC)异种移植模型，显示F. nucleatum会促进肿瘤细胞增殖或肿瘤生长(Bullman et al，2017)。解释这一发现的一个可能机制是F. nucleatum粘附素分子与癌细胞或免疫细胞上的细胞表面基序结合，引发下游的致癌或免疫抑制信号(Garrett，2019)。其他与结直肠癌相关的共生细菌包括产肠毒素的 Bacteroides fragilis (ETBF)和表达聚酮合成酶基因的Escherichia coli (pks+ E.coli)(Arthur et al，2012；Dejea et al，2018)。研究发现，pks+ E.coli衍生的Colibactin会使DNA烷基化并产生DNA加合物，导致结肠上皮细胞的DNA损伤(Wilson et al，2019)。Dejea等人的FISH和微生物培养分析表明，ETBF和pks+ E.coli的共同定植可以加速结肠癌的发生，并增加CRC小鼠模型的死亡率(Dejea et al，2018)。此外，研究表明，肿瘤包被的ETBF可以招募其他细菌和免疫细胞到肿瘤部位，并增强IL-17介导的炎症(Dejea et al，2018)。有趣的是，最近的一项研究发现，末端肠道(即回肠和结肠)的肠道微生物群可以将突变的p53从肿瘤抑制转换为致癌作用(Kadosh et al，2020)。
除了肿瘤发生，肿瘤内微生物群在癌症治疗应答中起着重要调节作用。例如，化疗后复发的患者大肠癌组织中发现了丰富的F. nucleatum(Yu et al，2017)。Yu等人的研究表明，F. nucleatum通过下调microRNAs(miR-18a和miR4802)激活自噬途径，进而促进化疗耐药性(Yu et al，2017)。在调查肿瘤内微生物群在基于CD47的癌症免疫治疗中的作用，Shi等人发现，结肠型Bifidobacterium聚集在肿瘤部位，并通过STING通路促进局部抗CD47治疗(Shi et al，2020)。
胰腺癌是最致命的癌症之一，预后非常差，五年生存率为8%(Siegel等人，2018年)。胰腺在历史上被认为是无菌的，但新出现的证据表明，微生物存在于肿瘤内并影响胰腺癌进展和治疗效果(Balachandran et al，2017；Geller et al，2017；Pushalkar et al，2018；Aykut et al，2019；Riquelme et al，2019；Nejman et al，2020)。Geller和他的同事(Geller et al，2017)偶然发现76%的人类胰腺导管腺癌(PDAC)样本细菌检测呈阳性，其中Gammaproteobacteria是主要的细菌群。来自15个新鲜PDAC肿瘤的细菌培养物，有14个(93%)能够使测试的人结肠癌细胞对化疗药物吉西他滨产生耐药性。Pushalkar等人(Aykut et al，2019)在基因工程小鼠模型的胰腺肿瘤中发现特定的细菌丰度上升 (其中45%是Proteobacteria)。研究表明，这些肿瘤内细菌以Toll样受体(TLR)依赖的方式导致T细胞无效能，而从携带PDAC的小鼠(而不是对照小鼠)转移特定的或全部粪便细菌，会加速肿瘤的进展。除了细菌外，肿瘤内的真菌，如胰腺癌中的Malassezia globosa，也被发现以依赖甘露糖结合凝集素的方式促进肿瘤的发生、肿瘤生长和吉西他滨耐药(Aykut et al，2019)。另一方面，一些肿瘤内的微生物群被报道可以增强抗肿瘤免疫。例如，Riquelme和他的同事(Riquelme et al，2019)发现，瘤内细菌Pseudoxanthomonas，Saccharopolyspora和Streptomyces spp.的丰度可以高度预测胰腺癌患者的长期存活率，在长期存活者中观察到肿瘤微生物群总体上更加多样化；肿瘤中更多样化的微生物群会有利于募集和激活CD8+T细胞来促进抗肿瘤免疫应答。此外，Balachandran 等人(2017)发现，在长期存活者中，免疫浸润的增强与肿瘤内肿瘤抗原MUC16的存在有关。作者推测，肿瘤内微生物群可能会增强相关新抗原的免疫识别(Balachandran et al，2017)。
在食道癌中，食管癌组织中F. nucleatum的存在与预后不良相关(Yamamura et al，2016)。从机制上讲，Yamamura等人(2016)认为F. nucleatum以依赖趋化因子(特别是CCL20)的方式促进Treg淋巴细胞对肿瘤的浸润，从而促进侵袭性肿瘤行为。
由于共生微生物群稳定地存在于胃肠道，肿瘤相关细菌的起源成为一个重要的问题。与胰腺、肝脏和肠道之间存在持续相互作用的假设一致，胰腺癌和肝癌的发展与肠道微生物群的失调和错位有关(Bullman et al，2017；Geller et al，2017；Pushalkar et al，2018；Vitiello et al，2019)。Geller等人(2017)提出PDAC相关细菌可以逆行来自胃肠道。Pushalkar等人(2018)展示了细菌从肠道迁移到胰腺的证据，以及肠道失调和PDAC中Kras激活之间的时间依赖关系。肠道失调也可以直接促进胰腺中的致癌信号通路(Vitiello et al，2019)。从PDAC长期存活者身上获得的共生微生物群可以高度增强免疫渗透和抗肿瘤免疫(Riquelme et al，2019)。就像在肝癌中一样，Bullman等人 (2017)发现，与原发性肝细胞癌相比，结直肠癌肝转移组织中Fusobacterium的相对丰度显著增加。这些器官之间的相互“对话”表明，有必要阐明胰腺癌和肝癌中观察到的肿瘤内微生物群的来源，以及远端肠道或局部癌症组织中的微生物群对癌症相关免疫应答的相对贡献。
人类皮肤是各种微生物蓬勃发展的家园，估计每平方厘米有100万个细菌和数百个不同的物种(Chen and Tsao，2013)。与其他身体部位一样，皮肤微生物群组成的变化与癌症有关。在一项对正常猪皮和黑色素猪皮的微生物群研究中，发现黑色素瘤样本富含Fusobacterium和Trueperella属 (Mrázek et al，2019)。在一项细胞培养研究中，一株皮肤共生微生物-- Staphylococcus epidermidis --对皮肤癌有保护作用。这些Staphylococcus epidermidis菌株产生6-N-羟基氨基嘌呤，这是一种DNA聚合酶活性的抑制剂，可以在培养中阻止肿瘤细胞的增殖(Nakatsuji et al，2018)。对于皮肤癌，宿主免疫系统、局部微生物群落和癌症之间的关系研究也已经开始。Hoste等人利用创伤诱导的皮肤癌小鼠模型，调查皮肤微生物群促进炎症和肿瘤形成的机制。在皮肤微生物存在的情况下，去除几种天然免疫感受器包括TLR-5，可以防止肿瘤发生，而炎症与肿瘤的发病率相关。抗生素治疗是以TLR-5依赖的方式抑制肿瘤形成(Hoste et al，2015)。更好地了解皮肤微生物群在皮肤癌中的作用是必要的，因为这有助于进一步了解组织特异性微生物群在癌症发生、发展和潜在治疗中的不同作用。
除了上述主要粘膜器官外，阴道微生物群也与宫颈癌有关(Shannon et al，2017；Norenhag et al，2020)。除了起源于粘膜部位的肿瘤，肿瘤内细菌也在其他类型的癌症中被发现，包括乳腺癌、卵巢癌、骨癌和多形性胶质母细胞瘤(GBM)(Hieken et al，2016；Urbaniak et al，2016；Banerjee et al，2018；Nejman et al，2020)。然而，将不同的微生物与这些类型的癌症联系起来的实验证据非常有限。
Nejman等人最近进行了一项里程碑式的研究，揭示出卵巢癌和骨癌以及GBM中存在肿瘤内细菌。在不同类型的癌症中发现了由瘤内细菌编码的不同的微生物组成和代谢功能(Nejman et al，2020)。此外，不同的细菌特征与乳腺癌的亚型有关，这与以前文章的发现一致(Urbaniak et al，2016；Banerjee et al，2018)。此外，研究还发现，在所有被检测的肿瘤类型中，与乳腺肿瘤相关的微生物群具有最高水平的多样性和丰度(Nejman et al，2020)。重要的是，这项研究利用从新鲜乳房组织中分离出的ex vivo细菌和荧光标记D-丙氨酸证实存在具有代谢活性的细菌。
微生物群作为调节肿瘤进展和影响肿瘤预后的肿瘤微环境中的关键因素，正受到越来越多的关注。不同部位的微生物群落在各自肿瘤的发生和发展中起着重要作用。在许多情况下，突变的直接改变、致癌通路的调控和免疫系统的调节可以为局部微生物与癌症之间的关联提供潜在的解释(Garrett，2015；Dzutsev et al，2017；Ramirez-Labrada et al，2020)。值得注意的是，共生微生物群会对免疫微环境产生影响，经常地促进炎症或抑制抗肿瘤免疫。宿主免疫系统和本地微生物之间的“对话”，影响癌症的生长和扩散(Belkaid and Hand，2014；Garrett，2015；Ramirez-Labrada et al.，2020)。
尽管我们对癌症和癌症治疗中的微生物群的了解越来越多，但肿瘤相关细菌的作用还需要进一步的研究。解开微生物、肿瘤微环境和癌细胞之间的复杂关系，可以为潜在的癌症治疗方法以及现有癌症治疗方法在个别癌症患者中的表现提供有价值的见解。虽然肠道微生物群在癌症发生和肿瘤对免疫疗法的应答方面已经得到了广泛的研究(Gopalakrishnan et al，2018；Matson et al，2018；Routy et al，2018)，但肺和其他研究较少的身体部位的微生物群仍需要更好的了解。
在这个不断增长的领域，许多问题仍然有待解决。例如，肿瘤相关微生物是起源于正常组织中驻留共生菌的局部扩张，还是随着肿瘤的进展从其他地方招募来的？如果与肿瘤相关的微生物群落代表着从动态平衡的转变，那么这种转变是如何在空间和时间上发生的？在不同类型的癌症中，共生微生物的作用机制是否不同，它们又有何不同？除了微生物产物，肿瘤内和肿瘤周围的微生物代谢物有什么贡献？该领域的关键挑战之一是有选择地操纵特定身体部位或肿瘤部位的微生物群，而不影响肠道微生物群和像肺等器官中相对较少的微生物(Jin et al，2019)。总体而言，未来需要对肿瘤内微生物群进行研究，以探索其在癌症中的作用，并找到癌症治疗的新策略，包括靶向和个体化治疗以最大限度地发挥抗肿瘤治疗的效果。
参考文献
Wong-Rolle A, Wei HK, Zhao C, Jin C. Unexpected guests in the tumor microenvironment: microbiome in cancer. Protein Cell. 2020 Dec 9. doi: 10.1007/s13238-020-00813-8. Epub ahead of print. PMID: 33296049.
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