Sci Adv | 李华兵组发现m⁶A去甲基化酶对CD4+ T细胞功能的重要调控作用 | m6A专题

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N⁶-甲基腺苷（N⁶-methyladenosine，m⁶A）修饰作为RNA中分布最为广泛的修饰之一，广泛参与RNA的代谢调控。m⁶A修饰主要被三类蛋白调控，包括甲基化酶（“writers”）、去甲基化酶（“erasers”）和RNA结合蛋白（“readers”）。李华兵研究员团队长期从事RNA表观遗传调控对免疫细胞的发育及功能影响的研究，并于近年来在m⁶A修饰领域发表了系列工作，不仅阐明了m⁶A甲基化酶可以影响造血干细胞分化发育【1】和肿瘤免疫中的巨噬细胞激活【2】，也可以促进T细胞的稳态维持【3】和Treg免疫抑制功能【4】。然而m⁶A去甲基化酶介导的m⁶A动态修饰是否会影响T细胞的发育和功能仍不清楚。

2021年6月16日，来自上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李华兵研究员等团队在Science Advances杂志在线发表了题为 m⁶A demethylase ALKBH5 controls CD4⁺ T cell pathogenicity and promotes autoimmunity的研究论文，该研究表明 m⁶A的去甲基化酶ALKBH5在T细胞介导的炎症和自身免疫病中起到以往未被发现的重要作用-可以促进CD4⁺ T细胞在自身免疫性疾病中的致病性。

目前自然界中已发现两种m⁶A去甲基化酶：脂肪质量和肥胖相关蛋白（Fat mass and obesity-associated protein，FTO）和烷基化DNA修复蛋白AlkB同源物5（Alkylated DNA repair protein AlkB homolog 5，ALKBH5）。在本研究中，研究团队发现在不同T细胞亚群中Alkbh5的基因表达水平显著高于Fto，且CD4⁺ T细胞在受到TCR信号激活后其内部的Alkbh5的基因表达水平进一步提升，而Fto的表达水平未见明显改变，提示ALKBH5可能对CD4⁺ T细胞的功能发挥具有调控作用。随后研究团队通过构建T细胞中ALKBH5条件性敲除小鼠（Alkbh5^flox/floxCd4^Cre），发现m⁶A去甲基化酶的缺失虽然不影响T细胞的稳态维持，但该缺陷小鼠来源的naïve CD4⁺ T细胞几乎丧失了诱导小鼠过继转输性结肠炎的能力。此外，Alkbh5^flox/floxCd4^Cre小鼠较野生型小鼠其实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）症状减轻。利用EAE模型进行进一步的机制研究表明，ALKBH5的缺失可以显著增强CD4⁺ T细胞中干扰素-γ （Interferon-γ，IFN-γ）和C-X-C基序趋化因子配体2（C-X-C motif chemokine ligand 2，CXCL2）mRNA上的m⁶A修饰水平，从而减少了其mRNA的稳定性以及相应蛋白的表达。这种改变不仅削弱了EAE疾病条件下CD4+ T细胞的效应功能，也减少了后续中性粒细胞向中枢神经系统的趋化，从而缓解了神经系统疾病的严重程度。同时，研究团队也构建了T细胞中FTO条件性敲除小鼠（Fto^flox/floxCd4^Cre），发现FTO的缺失既不影响T细胞的稳态维持，也不改变EAE的疾病进展，体现了ALKBH5和FTO对CD4⁺ T细胞功能调控的差异性和选择性。综上所述，该研究揭示了m⁶A 去甲基化酶ALKBH5对CD4⁺ T细胞功能的发挥具有重要的调控作用。

图. 小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中，m⁶A去甲基化酶对CD4⁺ T细胞功能具有重要调控作用

据悉，上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所博士后周静和张兴利以及上海交通大学附属瑞金医院核医学科胡佳佳为本论文的共同第一作者，上海市免疫学研究所李华兵研究员及耶鲁大学医学院Richard Flavell教授为该文的共同通讯作者。

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参考文献：

1 Gao, Y. et al. m6A modification prevents formation of endogenous double-stranded RNAs and deleterious innate immune responses during hematopoietic development. Immunity 52, 1007-1021. e1008 (2020).

2 Tong, J. et al. Pooled CRISPR screening identifies m6A as a positive regulator of macrophage activation.Science Advances 7, eabd4742 (2021).

3 Li, H. B. et al. m(6)A mRNA methylation controls T cell homeostasis by targeting the IL-7/STAT5/SOCS pathways. Nature 548, 338-342, doi:10.1038/nature23450 (2017).

4 Tong, J. et al. m(6)A mRNA methylation sustains Treg suppressive functions. Cell Res 28, 253-256, doi:10.1038/cr.2018.7 (2018).

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