文献解读：肠道菌群差异、膳食纤维及两者的相互作用对宿主代谢的影响

食用膳食纤维能够降低心脏疾病及糖尿病的风险，主要原因可能是膳食纤维能够维持肠道中的益生菌菌群数量，进而促进宿主代谢。但是相同的膳食纤维在不同的宿主体内起到的调节作用存在差异，差异的原因可能有很多，比如宿主自身遗传物质和肠道菌群的差异。本研究主要探讨肠道菌群差异对膳食纤维调节宿主代谢的影响。

文章内容：肠道菌群差异调控膳食纤维对宿主代谢的影响

发表杂志：Microbiome

杂志分区：生物1区

影响因子：11.607

发表时间：2021.5.20

主要技术手段：16S rRNA基因测序、RNA-seq、代谢组学

检测样本：不同膳食纤维喂食后的小鼠盲肠内容物、血液、肝脏

试验设计

本研究基于alpha多样性的差异，选择了两个具有明显差异的菌群：分别为SubA（即受试者A的粪便菌群）和SubB（受试者B的粪便菌群），每组30-36只小鼠。给定植后的小鼠分别喂食以下4种纤维素的一种：纤维素（不可发酵纤维Cellulose），菊粉（Inulin），果胶（Pectin）及组合纤维（Assortted fiber），其中纤维素作为对照，每种纤维喂食7-10只小鼠（见图1）。喂食4周后，取小鼠盲肠内容、血液、肝脏样本，通过16S rRNA基因测序、RNA-seq、代谢组学等方法，研究肠道菌群差异对纤维素调节宿主代谢的影响。

图1 试验设计

1. 肠道菌群对宿主代谢表型的影响

作者比较了定植不同菌群小鼠的代谢表型发现，相同膳食纤维饮食下的代谢表型存在差异。在定植SubA菌群的小鼠中，果胶饮食处理相对于对照而言，对代谢表型总体上是有益的，即脂肪减少和肝脏TG（肝脏甘油三酯）降低，但这种饮食对定植SubB菌群的小鼠却不利；在定植SubB菌群的小鼠中，菊粉的有益作用最强。

图2 肠道菌群对宿主代谢表型的影响

2. 纤维饮食对定植不同菌群小鼠中肠道菌群的影响

对饮食处理后的小鼠的收集盲肠样品进行16S rRNA分析。未加权的PCoA结果显示，定植不同菌群的小鼠的盲肠菌群组成具有明显的差异，但是定植同一菌群的小鼠盲肠菌群差异较小（图3A）。

加权的PCoA显示，不同的纤维处理中及定植不同菌群的样本之间，都有着一定的差异，定植相同的菌群对不同饮食具有相同趋势的影响，不同的纤维饮食对定植后的菌群的丰度有明显的影响（图3B）。

图3纤维饮食对定植不同菌群小鼠的肠道菌群的影响

LEfSe分析结果显示（图3C），定植SubA的小鼠与定植SubB的小鼠喂食纤维素后，优势菌群差异明显，而喂食菊粉和组合纤维后差异菌群上总体上较为相似。

基于气相色谱的分析结果显示，不同纤维饮食和菌群会对SCFA（短链脂肪酸）和BCFA（支链脂肪酸）含量有一定的影响。但无法表明丁酸是影响定植不同菌群小鼠之间代谢表型差异的主要因素。

对研究中所有小鼠进行的Pearson相关分析显示，盲肠的丁酸盐水平与肥胖呈负相关（r = − 0.4682， P = 0.003），醋酸盐水平（r = - 0.3595 ，P = 0.0266）和总SCFA（r = - 0.3226， P =0.0483）结果相似。在任何SCFA与所测其他表型之间均未检测到显著关联。尽管丁酸酯可能会潜在的影响肥胖，但可能还有其他微生物，依赖纤维类型的代谢产物或微生物信号对该表型产生影响。

3. 纤维饮食处理后的菌群对代谢结果潜在介导作用

作者研究了纤维素、菊粉和果胶三种饮食干预后菌群在SubA /B组对代谢结果的潜在介导作用，包括肥胖，肝TG和血糖。结果显示，膳食纤维与微生物之间的相互作用对代谢表型具有调节作用。

4. 肠道菌群与纤维饮食的相互作用对血液代谢产物的调节作用

检查每种饮食处理中显著差异的物质，发现与氨基酸和脂质代谢途径相关的代谢物具有的显著差异（图4）。从此结果中，也能得到与前人相似的观点，食用膳食纤维会导致肠道菌群的差异，进而影响的血液代谢产物产生。

图4肠道微菌群变异导致血清氨基酸和脂质代谢产物水平的变化

5. 氨基酸和脂质代谢途径与宿主表型相关性研究

作者研究了血清代谢产物的水平是否与宿主代谢结果相关。在加权相关网络分析中找到血清代谢物与紧密相关的模块。这些模块与宿主代谢表型之间的关联结果如图5a中。青色模块与肥胖率（r = 0.66，P =8e-07），肝脏TG（r = 0.43，P = 0.003）和血糖（r = 0.45，P= 0.002），而蓝色模块与肥胖（r=-0.47 P = 0.001）和肝脏TG（r =-0.38 P = 0.01）负相关。红色模块与血糖表型相关性最高（r = 0.46 P= 0.002）。KEGG分析显示，青色模块中与鞘磷脂，磷脂酰胆碱（PC）等有关途径的代谢物表达量较高，而蓝色模块中与谷氨酰氨基酸等途径相关，红色模块脂肪酸代谢，嘌呤代谢等相关。

图5 血清中与代谢表型相关的氨基酸和脂质水平的变化

6. 菌群、血清代谢物和宿主代谢表型的相关性分析

为了鉴定与代谢物相关的细菌分类群，作者应用了以代谢物为响应的对数对比模型（log-contrast model）。连接分类单元和代谢物超途径（super-pathways）的关联分析表明，厚壁菌门参与了大多数关联，其次是拟杆菌门（图6）。结果表明将不同饮食中两个群落中差异表达的菌群水平变化与系统代谢物和宿主代谢表型的变化联系起来。

图6 肠道菌群与血液代谢产物之间的关联网络

 

7. 纤维饮食处理后的肠道菌群对肝基因表达的影响

作者发现，定植不同菌群的小鼠会影响组蛋白的共价翻译后修饰（PTM）。为了探究这些差异是否与肝基因表达的变化有关，作者进行了RNA测序（RNA-seq）分析。菊粉和果胶饮食处理中，定植不同菌群的两组小鼠中，基因的表达具有显著差异（图7）；纤维素喂养的小鼠差异表达基因最少，只有26个基在两组中差异表达（菊粉有228个基因，果胶有123，组合纤维有48）。

有研究表明，食用菊粉和果胶对宿主的调节作用可能取决于环境。小鼠长期食用果胶或菊粉会导致先天性免疫缺陷和肠道菌群改变，从而导致肝脏炎症和肝细胞癌。总而言之，这些结果表明肠道菌群是调节肝基因表达的差异因子。而且，数据表明食用不同膳食纤维可以影响肠道菌群组成，进而对肝脏基因表达的造成影响。

图7肠道微生物组变异对跨不同纤维肝基因表达的影响

总结

作者通过对遗传上相同但肠道菌群截然不同的小鼠，喂食四种等热量的不同膳食纤维，研究肠道菌群差异对膳食纤维调节宿主代谢的影响。肠道菌群16S分析结果表明，定植不同菌群的小鼠的盲肠菌群组成间的差异更明显，但喂食不同膳食纤维对菌群的物种丰度具有一定的影响。宿主表观遗传学，转录组学及代谢组学分析显示，纤维饮食在定植不同的菌群的两组小鼠之间存在差异，例如氨基酸和脂质途径的差异，而这些途径与宿主健康状态有关。

编者语

本研究表明，膳食纤维对宿主代谢的影响与肠道菌群的差异有关，并表明不可能存在一种可以在每个人体内产生一致的有益健康的“全能纤维”补充疗法。总体而言，验证了菌群与饮食及两者的相互作用对宿主代谢的重要性，并表明肠道菌群可以影响膳食纤维对宿主代谢的作用。

参考文献

1. Veronese N, Solmi M, Caruso MG, Giannelli G, Osella AR, Evangelou E, et al. Dietary fiber and health outcomes: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Am J Clin Nutr. 2018;107(3):436–44. https://doi. org/10.1093/ajcn/nqx082.

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3. Rodriguez J, Hiel S, Neyrinck AM, Le Roy T, Pötgens SA, Leyrolle Q, et al. Discovery of the gut microbial signature driving the efficacy of prebiotic intervention in obese patients. Gut. 2020;69(11):1975–87. https://doi.org/1 0.1136/gutjnl-2019-319726.

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