恶液质与肿瘤转移 | 免疫学专题

癌症进展过程中，肿瘤重组宿主的生理、代谢和免疫反应。肿瘤中可溶性因子、外聚体和代谢物的释放会导致远处器官的系统变化，癌细胞在那里转移和生长。

这些肿瘤来源的循环因子也深刻地影响了很少有转移性癌细胞的组织，如骨骼肌和脂肪组织，引起以肌肉萎缩综合症为主要表现的，全身衰弱的症状，被称为恶病质（cachexia）或恶液质。

恶液质病人对抗肿瘤治疗的耐受性下降、预后差和死亡加速。

恶病质

2011年Delphi国际共识将癌症恶病质定义为“一种多因素综合征，其特征是骨骼肌持续丧失，有或者没有脂肪减少，传统的营养支持不能完全逆转，并导致进行性功能障碍。”

病理生理学的特征异常新陈代谢和食物摄入减少，引起蛋白和能量负平衡。

诊断癌症恶病质的四个标准：

1. 厌食症和食物摄入减少，尤其是蛋白质；

2. 高分解代谢（即肌肉蛋白的分解远远超过其合成）；

3. 肌肉量和力量下降；

4. 身体功能和心理社会能力的下降。

不能使用体重诊断恶病质，因为骨骼肌的质量损失可以被脂肪组织的增加来抵消。因此，通过计算机断层扫描直接定量测量肌肉水平和身体组成的变化（包括脂肪组织和肌肉）对于精确诊断恶病质是至关重要的。

除了肌肉质量损失之外，肌肉功能障碍也正在成为癌症的一个重要特征。对肌肉质量和功能的评估已经癌症恶病质诊断的必要条件，也可以作为临床试验中抗恶病质治疗的疗效终点。

癌症恶病质的患病率和分期 

根据不同类型癌症患者恶病质患病风险，可分为四类。

• 极高风险：胰腺癌、肝癌或肺癌，患恶病质风险80-90%，

• 高风险：结肠癌、胃癌或头颈癌患者，患病风险50–70%

• 中风险：子宫内膜癌、肾癌、肾盆癌、膀胱癌或非霍奇金淋巴癌，患病风险30-40%；

• 低风险：乳腺癌、黑色素癌、前列腺癌，患病风险20-30%。

恶病质被Delphi共识分为三个不同阶段：

• 前恶病质：特征为≤5%体重下降和存在早期代谢变化，如葡萄糖不耐受；

• 恶病质：特征为6个月以上体重下降5%（没有简单饥饿），体重指数小于20且体重大于2%

• 难治性恶病质：由晚期癌症进展或癌症引起的高分解代谢驱动。难治性恶病质患者表现不佳（HO评分为3分或4分），预期寿命小于3个月。

肌肉萎缩机制

a 原发性肿瘤微环境如何影响多个遥远的器官，如肝脏、大脑和脂肪组织，并导致癌症肌肉萎缩？癌细胞对周围组织的影响，由循环因素介导，包括可溶性因子和细胞外囊泡，通过直接与肌肉细胞相互作用，激活途径促进肌肉分解代谢或抑制蛋白质合成。

b 次级器官的代谢重新编程，进而导致肌肉萎缩

前转移状态下的恶病质潜在驱动因素

在未来转移的遥远器官中可以检测到系统的变化，即转移前环境(pre-metastatic niches，PMN；例如，肺或肝脏微环境)，甚至在癌细胞到达这些环境之前。

这些转移前的变化是由原发肿瘤的循环因子（细胞因子、趋化因子或细胞外囊泡(EV)）引起的。这些变化包括动员骨髓(BM)衍生细胞进入这些微环境，以及建立促炎环境，促进癌细胞的趋化、粘附和外渗，增加成功转移的机会。

在不同细胞类型中观察到PMN的多个旁分泌信号级联发生在肝和肺脏：枯否细胞、肝星状细胞和BM源骨髓细胞在骨髓微环境产生PMN；IL-6通过肝细胞STAT3信号启动PMN；S100A8-血清淀粉样A3(SAA3)-TLR4级联通过招募髓样细胞在肺微环境中启动PMN；PMN中多种急性相反应(APR)蛋白、SAA1-3、纤维连接蛋白、纤维蛋白原和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的分泌急剧增加。这些因素产生纤维化环境，阻止BM衍生的骨髓细胞，随后促进癌细胞归巢和定植。

APR的扩增，BM衍生的骨髓细胞招募和持续的全身炎症可能是PMN调节过程中一些协调和共同的变化，可能是恶病质的早期诱因。

转移性微环境的变化：恶病质的放大器

来自内脏转移（例如，肺和肝转移）（左图）和骨转移（右图）的信号可能会触发甚至放大肌肉萎缩和/或功能障碍。

肌肉中ZIP14调节在内脏转移期间恶病质；(TGFβ)-NADPH-NOX4-RYR1途径，导致骨转移期间的肌肉无力。

其他因素包括：甲状旁腺激素相关蛋白(PTHRP)因子，诱导脂肪组织褐变，促进肌肉损失，引发骨骼肌分解和肿瘤生长恶性循环（骨溶转移）；骨微环境释放生长分化因子15（GDF15），促进癌细胞侵袭和厌食。

这些因素都不可能只属于转移；然而，它们提示了治疗转移性疾病中恶病质的靶向途径。

在许多情况下，癌症患者已经被诊断为转移性疾病和恶病质，因此，治疗恶病质的干预策略需要考虑与转移级联后期相关的病理生理学变化，即定植后步骤和伴随的抗癌治疗。

喵评：恶病质消弱机体抗肿瘤能力，并通过释放可溶性分子，给转移创造了环境，促进肿瘤转移。而转移的微环境又会放大恶病质，形成恶性循环。恶病质，依旧是肿瘤治疗的瓶颈。

主要参考文献

1. Baracos, V. E., Martin, L., Korc, M., Guttridge, D. C. & Fearon, K. C. H. Cancer-associated cachexia. Nat. Rev. Dis. Primers 4, 17105 (2018).

2. Wortzel, I., Dror, S., Kenific, C. M. & Lyden, D. Exosome-mediated metastasis: communication from a distance. Dev. Cell 49, 347–360 (2019).

3. Anup K Biswas , Swarnali Acharyya.Understanding cachexia in the context of metastatic progression, Nat Rev Cancer . 2020 May;20(5):274-284. （文中图片源于本文献）

相关阅读

点击下方图片进入云平台资料汇总：

所见即所得，figure有bi格

联川云平台，让科研更自由